前线依鲁替尼在 TP53 异常 CLL 中显示出持续的生存获益

　　根据对 4 项试验的汇总分析，依鲁替尼 (Imbruvica) 作为一线治疗药物在患有TP53异常的慢性淋巴细胞白血病 (CLL) 患者中产生了持续的疗效和令人印象深刻的 4 年无进展生存率和总生存率 (OS)。

　　中位随访 4 年(范围，<1-8 年)，4 年无进展生存 (PFS) 率为 79%，4 年 OS 率为 88%。此外，随着随访时间的延长，没有发现伊布替尼的新安全性信号，并且在伊布替尼治疗的第一年之后，临床感兴趣的 3 级或更高的不良反应 (AE) 发生率下降。

　　“尽管患有TP53异常的患者仍有进展的风险，但伊布替尼的一线治疗已显着改善了这一高危人群的不良预后，”美国国家心脏、长期和血液研究所的医学博士 Inhye E. Ahn，和共同研究人员，在第25 届国际血液系统恶性肿瘤大会期间发布的海报中写道。

　　TP53突变通常是 CLL 患者的强预后因素，因为它与疾病进展和 OS 结果有关。与没有这些异常的情况相比，这种异常的存在通常会导致化学免疫疗法的结果较差。

　　依鲁替尼目前已被 FDA 批准用于治疗 CLL/小淋巴细胞淋巴瘤患者，包括具有 17p 缺失(del[17p])的患者，作为单一疗法或与利妥昔单抗(Rituxan)或 obinutuzumab(Gazyva)联合使用，或与苯达莫司汀和利妥昔单抗联合使用。

　　在四项 2 期和 3 期研究(n = 89)的汇总分析中，研究人员试图评估基于依鲁替尼的一线治疗对TP53 突变型 CLL患者的长期疗效和安全性。检查包括该研究：阶段2 PCYC-1122e(NCT01500733)依罗替尼的单独在德尔(17P)的研究/TP53-mutant CLL，相位3 RESONATE -2(NCT01722487)依罗替尼的单独试验中TP53-mutant CLL，依鲁替尼/奥比妥珠单抗治疗del(17p)/TP53 突变型 CLL 的3 期 iLLUMINATE (NCT02264574) 研究，以及依鲁替尼联合利妥昔单抗治疗TP53 突变型 CLL患者的 3 期 ECOG1912 (NCT02048813) 试验。

　　PFS、OS、客观缓解率 (ORR)、完全缓解 (CR) 率和安全性都是研究者评估的结果。虽然 PFS 和 OS 是通过 Kaplan-Meier 方法估计的，但 ORR 是通过 2008 年慢性淋巴细胞白血病国际研讨会指南测量的。

　　所有患者的中位年龄为 65 岁(范围 33-87)，69% 的患者为男性。超过一半 (53%) 患有 Rai III/IV 期疾病，38% 的患者患有大块病。中位乳酸脱氢酶水平为 233 U/L(范围，52-2568)，69% 的患者患有未突变的IGHV疾病。91% 的患者有TP53突变，53%的患者携带 del(17p)。在 16 名同时具有TP53测序数据的 del(17p) 患者中，11 名患者同时具有 del(17p) 和TP53突变。

　　所有患者的中位随访时间为 50 个月(范围，0.1-95.9)。51% 的患者接受了依鲁替尼单药治疗，而其余的患者接受了与抗 CD20 抗体联合治疗。依鲁替尼治疗的中位持续时间为 46 个月(范围，0.1-95.5);中止原因包括疾病进展 (20%)、研究结束 (11%)、AEs (10%)、患者退出 (7%)、死亡 (3%) 和研究者决定 (2%)。在分析时，46% 的患者仍在接受依鲁替尼治疗。

　　因疾病进展而停药的三名患者同时具有 del(17p) 和TP53突变;这些患者中有 4 名只有TP53突变。其余 11 名患者仅有 del(17p)，但他们的TP53突变数据不可用。

　　其他研究结果表明，未达到中位 PFS(95% CI，67 个月至不可估计 [NE])。在 47 名具有 del(17p) 或TP53突变的患者中，未达到中位 PFS(95% CI，60-NE)。在同时携带 del(17p) 和 TP53 突变的患者中，中位 PFS 为 42.8 个月(95% CI，7-NE)。大多数患者 (83%) 对治疗有反应，导致 94% 的 ORR 和 39% 的 CR 率。

　　18 名患者 (20%) 患有继发性恶性肿瘤，最常见的是非黑色素瘤皮肤癌 (n = 12; 13.5%)，其次是黑色素瘤 (n = 2)、前列腺癌 (n = 2)、浆细胞骨髓瘤 ( n = 1)，未指定未知/肿瘤类型 (n = 4)。

　　由于疾病进展，依鲁替尼开始后最常见的后续治疗是基于 venetoclax (Venclexta) 的治疗 (n = 9)、PI3K 抑制剂 (n = 2)、acalabrutinib (Calquence;n = 1) 和化学免疫疗法 (n = 5)。

　　63 名患者具有 Richter 转化 (RT) 的可用数据，并报告了 2 次转化;转化时间分别为0.4个月和15.2个月。RESONATE-2 和 iLLUMINATE 治疗中没有患者因放疗而进展，并且在分析时无法获得 ECOG1912 的放疗数据。

　　关于安全性，导致依鲁替尼停用的 AE 包括房颤(n = 2)、贫血、咯血、血小板计数减少、肺炎、皮疹、感染性休克和死亡(各 n = 1)。在因 AE 停用依鲁替尼后 10 个月的中位随访中，2 名患者因 AE 死亡;1 例患者有进行性疾病。后一个患者的进展时间为 3 年。

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