限时治疗在一线和复发/难治性 CLL 中占据中心地位

　　可导致深度免治疗缓解的固定持续时间治疗已成为慢性淋巴细胞白血病 (CLL) 患者的优先策略，通过维奈托克 (Venclexta)、umbralisib (Ukoniq) 和 lisocabtagene maraleucel (liso-cel) 等药物成为可能; Breyanzi)，根据医学博士 William G. Wierda 的说法。

   限时组合提高生存率

　　DB Lane 癌症研究特聘教授、科长 Wierda 解释说，基于 BCL-2 的组合在一线和复发/难治性环境中显示出持续的长期缓解，来自 3 期 CLL14 和 MURANO 试验的更新数据证明了这一点慢性淋巴细胞白血病中心主任，德克萨斯大学 MD 安德森癌症中心癌症医学部白血病科中心医学主任，在 2021 年癌症血液系统恶性肿瘤网络研讨会上发表演讲。

　　在 CLL14 中，先前未经治疗的合并症患者被随机分配到 6 个周期的维奈托克 和 obinutuzumab (Gazyva) 联合治疗，然后是另外 6 个周期的 维奈托克 ，或苯丁酸氮芥加 obinutuzumab，然后按照相同的时间表进行苯丁酸氮芥。在中位随访 52.4 个月时，维奈托克 /obinutuzumab 的中位无进展生存期 (PFS) 与 obinutuzumab/苯丁酸氮芥的中位无进展生存期 (PFS) 相比为 36.4 个月(HR，0.33;95% CI，0.25-0.45;P< . 0001)。4 年 PFS 率分别为 74.0% 和 35.4%。1

　　“我们在一线环境中看到了非常长的缓解期，使用维奈托克和 obinutuzumab 进行了 1 年的固定治疗，”同时兼任德克萨斯大学 MD 安德森癌症中心执行医学主任的 Wierda 说。

　　此外，在灵敏度为 10-4 的治疗结束时，检测不到微小残留病 (MRD) 状态的比率在维奈托克 /obinutuzumab 组中增加了一倍多，分别为 74% 与 obinutuzumab/苯丁酸氮芥的 32%。

　　“与基于维奈托克的治疗相比，接受苯丁酸氮芥治疗的患者 MRD 复发的速度和动力学更快，这很重要，因为从治疗 CLL 患者中完全消除化学免疫疗法是一个目标，”维尔达说。

　　在 MURANO 中，复发/难治性疾病患者被随机分配至 2 年的维奈托克 加 6 个周期的利妥昔单抗 (Rituxan) 或 6 个周期的苯达莫司汀和利妥昔单抗 (BR)。

　　根据该研究的 5 年分析，维奈托克 /rituximab 的中位 PFS 为 53.6 个月，而 BR 为 17.0 个月(HR，0.19;95% CI，0.15-0.26;P< .0001)。25 年 PFS 率分别为 37.8% 和不可评估 (NE)。任一组的中位总生存期 (OS) 均为 NE(HR，0.40;95% CI，0.26-0.62;P< .0001)。然而，维奈托克 /rituximab 组的 5 年 OS 率为 82.1%，而 BR 组为 62.2%。

　　此外，从治疗结束到 MRD 转换的中位时间为 19.4 个月，从 MRD 复发到疾病进展的中位时间为 25.2 个月。

　　“这些患者正在实现非常深的缓解，在 MRD 复发的复发环境中很长时间，临床复发和疾病进展的时间甚至更长，”Wierda 说。

　　在 2 期 CAPTIVATE 研究中，伊布替尼 (Imbruvica) 和维奈托克 的固定持续时间治疗也显示先前未治疗患者的深度缓解。在试验中，在与依鲁替尼和维奈托克联合治疗 12 个周期后达到确认无法检测的 MRD 的患者被随机分配到安慰剂或依鲁替尼组，而 MRD 阳性的患者被随机分配到依鲁替尼或继续依鲁替尼/维奈托克治疗。

　　在中位随访 16.6 个月时，安慰剂组的 1 年无病生存率为 95.3%，而依鲁替尼组为 100% (P= .1475)，3支持使用固定持续时间治疗作为Wierda 解释说，这是一种实现不可检测的 MRD 和持久的免治疗缓解的方法。

　　在与依鲁替尼/维奈托克联合治疗 12 个周期后 MRD 阳性的患者中，继续依鲁替尼/维奈托克与单独依鲁替尼相比，MRD 阴性率分别更高(骨髓：34% 对 10%;外周血：19% 对0%)。

    PI3K 抑制导致 PFS 改善

　　Wierda 解释说，与传统的化学免疫疗法相比，PI3K 抑制剂还显示出改善的反应深度和持久性。在 3 期 UNITY CLL 试验中，先前未治疗和复发/难治性疾病的患者随机接受 PI3K 抑制剂 umbralisib 加 ublituximab 或 obinutuzumab/苯丁酸氮芥，共 6 个周期。

　　中位随访 36.7 个月时，umbralisib/ublituximab 的中位 PFS 为 31.9 个月，而 obinutuzumab/苯丁酸氮芥为 17.9 个月(HR，0.546;95% CI，0.413-0.720;P< .0001)。2 年 PFS 率分别为 60.8% 和 40.4%。4

　　在未接受治疗的人群中，umbralisib/ublituximab 的中位 PFS 为 38.5 个月，而 obinutuzumab/苯丁酸氮芥为 26.1 个月(HR，0.482;95% CI，0.316-0.736;P< .001)。2 年 PFS 率分别为 76.6% 和 52.1%。

　　在复发/难治性人群中，umbralisib/ublituximab 的中位 PFS 为 19.5 个月，而 obinutuzumab/苯丁酸氮芥为 12.9 个月(HR，0.601;95% CI，0.415-0.869;P< .01)。2 年 PFS 率分别为 41.3% 和 24.8%。

　　尽管与化学免疫疗法相比 PFS 有这些改善，但 umbralisib/ublituximab 在一线和复发/难治性环境中导致比基于 BTK 或 BCL-2 的治疗预期更短的生存期，再加上该方案的安全性，使其发挥作用有问题。

　　“与其他 PI3 激酶抑制剂 idelalisib [Zydelig] 和 duvelisib [Copiktra] 相比，umbralisib 的耐受性要好一些，但我们仍然看到一些相同的毒性，例如转氨酶和历史上我们一直在用这类药物治疗结肠炎，”维尔达说。

   评估难治性环境中的 CAR T 细胞疗法

　　CD19 导向的 CAR T 细胞疗法 liso-cel 在 1/2 期 TRANSCEND CLL 004 试验中作为单一疗法表现出令人鼓舞的活性，该研究的组合部分的结果表明，将依鲁替尼添加到 liso-cel 导致持久难治性疾病患者的缓解。5

　　在中位随访 10 个月时，总体反应率为 63%，血液和骨髓中检测不到 MRD 率为 89%，敏感性至少为 10-4。此外，分别有 38% 和 20% 的患者在 6 个月和 12 个月时经历了长期 T 细胞持续存在。

　　“就扩增动力学而言，128,000 拷贝/微克的细胞扩增峰值或 Cmax 似乎高于单药治疗组中报告的值，因此在这种情况下使用 liso-cel 加依鲁替尼可能有优势， ”维尔达总结道。

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