Belzutifan/卡博替尼在晚期透明细胞 RCC 中显示出有希望的早期抗肿瘤活性

　　Belzutifan (MK-6482) 与卡博替尼(Cabometyx) 联合使用使 88% 的患者肿瘤缩小，在 2021 年公布的初步结果中，先前治疗的晚期透明细胞肾细胞癌 (ccRCC) 患者的疾病控制率为 90%泌尿生殖系统癌症研讨会。

　　主要作者 Toni K. Choueiri 医学博士介绍了在评估 belzutifan(一种口服缺氧诱导因子 2α (HIF-2α) 抑制剂和卡博替尼(NCT03634540) 的正在进行的 2 期试验中接受治疗的 52 名患者队列的早期发现)。他告诫说，结果看起来不错，但非常初步。

　　“belzutifan 和卡博替尼组合的这些初步、中期结果在先前治疗过的转移性透明细胞 RCC 中显示出有希望的活性，”丹娜—法伯癌症研究所 (DFCI)/Brigham 的兰克泌尿生殖系统 (GU) 肿瘤学中心主任 Choueiri 说和妇女医院以及哈佛医学院 Jerome 和 Nancy Kohlberg 主席和医学教授。“我们相信，针对透明细胞 RCC 的潜在病理，用 belzutifan 靶向转录因子 HIF-2α 并用 VEGF 受体抑制剂靶向下游，以及其他激酶，卡博替尼可能是转移性透明细胞 RCC 患者的有效治疗方法。”

　　研究人员分析了 41 名患者的疗效。确认的客观缓解率(ORR)为 22%(9/41);所有反应都是部分反应。调查人员还观察到另外 5 个 (12%) 未经证实的部分反应。28 名 (68%) 患者的病情稳定是最佳反应。未达到中位反应持续时间，截至 2020 年 10 月 15 日数据截止，所有确认的反应仍在进行中。从入组到数据截止的中位时间为 8.9 个月。

　　研究人员仍在招募一组未经治疗的患者参与这项研究。

　　符合条件的患者被分配到 120 mg belzutifan 加 60 mg卡博替尼每天口服一次，共 21 天。该疗效分析包括接受至少 1 剂治疗并有机会进行至少 6 个月随访的患者。

　　6 个月时的无进展生存 (PFS) 率为 78%，12 个月时为 65%。Choueiri 指出，95% 的患者在 6 个月时还活着。

　　“鉴于只有 1 名患者在第 17 个月面临风险，因此不应认为中位数是真实的，[但] 这里的中位数 PFS 为 16.8 个月，”他说。

　　David A. Braun, MD, PhD 是 Dana-Farber 的一名医生和调查员，他敦促谨慎行事。他就 Choueiri 的演讲进行了讨论。“中位随访时间仅为 11 个月左右，最短随访时间仅为 5.6 个月。这很有趣，也可能令人兴奋，但我们确实需要进一步跟进。

　　“当我们查看看起来令人印象深刻的 PFS 曲线时，它的中位数为 16.8 个月。但是，再一次，很少有病人能做到那么远。这绝对是初步的。”

　　几乎所有 (98%) 的患者都经历了任何级别的治疗相关不良事件 (TRAE)。3 级 TRAE 相当常见 (60%)，但没有发生 4/5 级 TRAE。

　　6 名 (12%) 患者因治疗中出现的 AE 停用 belzutifan，8 名 (15%) 患者停用卡博替尼。七名 (13%) 患者经历了严重的 TRAE。

　　2020 年 7 月，FDA 授予 belzutifan 突破性疗法指定，用于治疗 von Hippel-Lindau (VHL) 疾病相关 RCC 患者的非转移性 RCC 肿瘤小于 3 cm，除非需要立即手术。该机构还授予 belzutifan 治疗 VHL 疾病的孤儿药称号。2这两项指定均基于评估 VHL 相关透明细胞 RCC 患者的 2 期试验数据，该试验在 2020 年美国临床肿瘤学会年会上发表。

　　结果表明，该药物诱导的 ORR 为 27.9%(95% CI，17.1-40.8);所有反应都是部分反应。值得注意的是，试验中的大多数患者 (86.9%) 都经历了目标病灶大小的减小。3

　　来自 1/2 期试验 (NCT02974738) 的先前数据显示，belzutifan 在经过大量预处理的透明细胞 RCC 患者中具有令人鼓舞的单药活性，这是在所有国际转移性 RCC 数据库分析的风险组中观察到的益处。4

　　在纳入试验剂量递增/扩展队列的 55 名患者中，该药物的 ORR 为 24%，而疾病控制率为 80%。ORR 由 13 个确认的 PR 组成。此外，在研究的总体患者人群中，使用 belzutifan 报告的中位无进展生存期 (PFS) 为 11.0 个月。1 年时，49% 的患者保持无进展。

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