鲁索替尼以最大剂量围移植期在骨髓纤维化中被证明是安全的

　　根据 2021 年移植期间提出的一项初步研究结果，JAK 1/2 抑制剂鲁索替尼 (Jakafi) 在移植前最大剂量为 10 毫克时已被证明对骨髓纤维化患者是安全可行的。细胞治疗会议。

　　前瞻性试点试验 (NCT02917096) 研究了在同种异体造血细胞移植 (HCT) 期间使用鲁索替尼的情况，以确定鲁索替尼的最大耐受剂量 (MTD) 及其安全性。同种异体 HCT 是目前唯一可能治愈 MF 患者的疗法，但研究人员认为，通过在 HCT 期间添加鲁索替尼，结果将得到改善。

　　从移植前 3 天开始，18 名患者以 5 毫克(n = 6)和 10 毫克(n = 12)的 2 个剂量水平 (DL) 每天两次给予鲁索替尼，最多 100 天。患者还接受了氟达拉滨和美法仑的 HCT 以及他克莫司和西罗莫司的移植物抗宿主病 (GVHD) 预防的调理治疗。

　　所有 18 名患者都实现了中性粒细胞恢复的植入，5 毫克组的患者在 19 天(范围，13-23)内实现了植入，10 毫克组的患者在 16 天(范围 12-22)内实现了植入;然而，在每个 DL 中，1 名患者出现剂量限制性毒性 (DLT)。在 5 毫克组中有 1 个 3 级心脏和胃肠道 DLT 和 1 个 4 级肺 DLT，而在 10 毫克组中有 1 名患者出现了 3 级肾损伤。

　　2-4 级急性 GVHD 的累积发生率 (CI) 在 5 毫克组中为 17%(95% CI，6%-47%)，在 10 组中为 11%(95%，3%-41%) -mg 手臂。总体而言，慢性 GVHD 的 CI 在 1 年时为 42%(95% CI，24%-74%)。中位随访 22.6 个月(范围，6.2-25.8)，存活患者的 1 年总生存 (OS) 率为 77%(95% CI，50%-91%)，无进展存活率为 71%(95% CI，44%-87%)。6% 的患者复发(95% CI，1%-40%)，而非复发死亡率为 23%(95% CI，10%-54%)。四名患者在研究过程中死亡;死亡原因包括心脏骤停、GVHD、呼吸衰竭和患者肝脏难治性 GVHD。

　　在整个研究中，骨髓纤维化患者在 HCT 时的中位年龄为 65 岁(范围，25-73 岁)。在 5 毫克组中，中位年龄为 53 岁(范围，25-66 岁)，而在 10 毫克组中，中位年龄为 69 岁(范围，55-73 岁)。试验中的 4 名患者被认为是高风险的，14 名处于中等风险。5 毫克组从诊断到 HCT 初始治疗的时间为 17 个月，10 毫克组为 17.2 个月。5 名患者从匹配的兄弟姐妹那里接受移植物来源，而 13 名患者则从不相关的捐赠者那里接受移植。在 9 名患者中发现了JAK2驱动突变，在 1 名患者中发现了MPL，在 4 名患者中发现了CALR，4 名患者为三阴性。

　　在 5 毫克组中，发生急性 GHVD 之前的中位时间为 20 天(范围，19-35)，而在 10 毫克组中，中位时间为 45 天(范围，18-93)。6 名患者对鲁索替尼的最大急性 GHVD 为 1 级，1 名患者为 2 级，2 名患者为 3 级。然而，与在 198 天(范围，123-232)时发生慢性 GHVD 的 10-mg 组相比，5 毫克组在 324 天(范围，195-370)发生慢性 GHVD 的时间更长。5 毫克组有 5 名患者达到最大慢性 GVHD，而 10 毫克组有 4 名患者。两名患者在移植后 100 天评估之前死亡。

　　鲁索替尼的药代动力学分析表明，在剂量加倍后，与 990.6 nm/小时相比，0 至无穷大的 AUC 水平更高，为 546.2 nM/小时，并且 Cmax 水平在 150.8 nM 的 5-毫克臂和 273.4 nM 在 10 毫克臂。基于这些结果，研究人员得出结论，10 毫克剂量的鲁索替尼是用于接受 HCT 治疗的骨髓纤维化患者的 MTD。

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