非共价 BTK 抑制剂，CAR T 细胞疗法在 CLL 中产生兴奋

　　处于临床开发前沿的 pirtobrutinib (LOXO-305) 和 lisocabtagene maraleucel (Breyanzi) 对慢性淋巴细胞白血病 (CLL) 产生了极大的热情。

　　“这是一个非常令人兴奋的领域，目前正在研究多个新目标，包括靶向药物和小分子，以及抗体和细胞疗法，”托尼斯蒂芬森淋巴瘤中心副主任丹尼洛夫说。希望之城淋巴瘤科和血液学和造血细胞移植系教授，在 2021 年 SOHO 年会期间的虚拟演讲中。1

    靶向治疗

　　首先，Danilov 强调了非共价、可逆 BTK 抑制剂的新颖性，这是一种目前正在研究中的方法，以规避对目前批准的、共价、不可逆 BTK 抑制剂的耐药性。

　　“非共价、可逆的 BTK 抑制剂最近已被引入临床试验，其中一些已经被研究。Pirtobrutinib 可能是最先进的，”Danilov 说。

　　该药物是一种高效、选择性的非共价 BTK 抑制剂，正在 1/2 期 BRUIN 试验 (NCT03740529) 中进行评估。在 2021 年 SOHO 年会上公布的试验更新结果表明，CLL 和小淋巴细胞淋巴瘤 (SLL) 患者的客观缓解率 (ORR) 为 63%，BTK 抑制剂预处理的 CLL/患者的客观缓解率 (ORR) 为 62%。 SLL。

　　值得注意的是，在既往接受过治疗的 CLL/SLL 患者中，自治疗开始以来至少进行了 10 个月的随访(n = 29)，ORR 为 86%。

　　“使用 pirtobrutinib 治疗与非常高的反应率相关，并且被确定具有BTKC481S 突变的患者也获得了反应，包括先前使用 BCL2 抑制剂进展的患者，”Danilov 说。

　　如果获得批准，丹尼洛夫表示，他希望在患者接受依鲁替尼 (Imbruvica) 或 acalabrutinib (Calquence) 治疗后进展后使用该药物。

细胞疗法

　　Danilov 援引 1/2 期 TRANSCEND CLL 004 研究 (NCT03331198) 解释说，另一个正在评估的治疗途径是细胞疗法，该研究正在评估 lisocabtagene maraleucel，一种 CD19 导向的确定成分的 CAR T 细胞疗法，用于复发/难治性患者CLL/SLL。

　　该研究的最新结果在 2020 年 ASH 年会和博览会上公布，结果表明，中位随访 24 个月的 ORR 为 82%，中位无进展生存期为 18 个月。 3 大约一半的响应者得出完全缓解 (CR) 或血液学恢复不完全的 CR (46%)，36% 的患者获得部分缓解。

　　值得注意的是，68% 的患者在接受治疗后 30 天内达到了缓解，27% 的患者缓解了加深。此外，反应是持久的。在 12 个月时，50% 的患者有反应，而这些反应者中只有 2 人在 1 年后出现疾病进展。

　　“CD19 CAR T 细胞在 CLL 患者中显示出显着疗效，包括双难治性疾病患者，”Danilov 说。

　　Danilov 总结道，除了 BTK 和 CD19 导向的方法外，CLL 还感兴趣的是自然杀伤细胞、靶向 MCL1 和 BCL-XL 的替代 BH3 模拟物，以及间接抑制剂和新型 CD20 导向抗体。

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