P53 和 IGHV 状态保留效用作为 CLL 的预后标志物

　　在慢性淋巴细胞白血病 (CLL) 患者的靶向治疗背景下，化学免疫治疗的历史预后标志物在很大程度上失去了临床相关性;然而，根据2021 年 SOHO 年会期间发生的一场辩论，IGHV和TP53突变状态仍然是重要的反应预测标志物，现在用于新疗法。

　　尽管 CLL 活动和生长的几个标志物，特别是IGHV和TP53突变状态，可以预测氟达拉滨、环磷酰胺和利妥昔单抗(Rituxan;FCR)的结果，但靶向治疗的出现在很大程度上取代了化学免疫疗法作为 CLL 患者的治疗选择.因此，关于这些标志物在接受 BTK 抑制剂连续治疗或维奈托克 (Venclexta) 限时治疗的患者中的当前效用存在一些争论。

　　在辩论中，Dana-Farber 癌症研究所的 Inhye Ahn 医学博士表示赞成在 CLL 中使用旧的预后标志物，而斯坦福大学医学教授 Steven Coutre 博士反对使用旧的预后标志物。

　　根据一项虚拟民意调查，在两次演讲之后，89% 的观众投票赞成在 CLL 管理中使用旧的预后标志物。

　　此外，两位演讲者得出的结论是，尽管IGHV和TP53突变状态的预后与预测价值仍然不确定，但临床实践中或参加临床试验的所有 CLL 患者都应进行荧光原位杂交 (FISH) 检测、TP53突变分析和IGHV突变分析。这些结论得到当前国际 CLL 研讨会 (iwCLL) 的 CLL 诊断、治疗指征、反应评估和支持性管理指南的证实。

　　IGHV 突变

　　IGHV 的体细胞超突变是 CLL 的稳定标志物，未突变的IGHV预示着对化学免疫疗法的不利反应。然而，在靶向药物的背景下，在接受伊布替尼 (Imbruvica) 治疗的IGHV突变或未突变IGHV 的患者之间没有观察到无进展生存期 (PFS) 的差异。4此外，在接受维奈托克/obinutuzumab (Gazyva) 治疗的患者的IGHV突变状态之间没有观察到 PFS 的差异。

　　然而，来自 3 期 MURANO 试验 (NCT02005471) 的 5 年随访数据表明，与患者相比，接受维奈托克联合利妥昔单抗治疗并发生IGHV突变的复发/难治性 CLL患者的 CLL 生长速度翻倍具有未突变的IGHV(P= .0057)。

　　“在维奈托克治疗的背景下，IGHV突变实际上可能成为一个有用的标志物，”Ahn 说。“需要更多数据来确定IGHV突变状态是否具有固定持续时间治疗的预后价值，以及这是否最终会转化为结果的差异，尤其是生存率，”Ahn 说。

　　Coutre 回应了这种观点，并指出，“IGHV突变状态可能可以预测限时治疗的反应持续时间。我们开始看到 [患者] 突变和未突变 [IGHV固定持续时间治疗] 与连续 BTK [治疗] 之间的区别，其中突变状态似乎没有区别，两组患者继续同等受益因为他们继续接受治疗。”

　　TP53 像差

　　TP53畸变定义为分层 FISH 导致的 17p 缺失或测序加 FISH导致的 TP53突变。TP53畸变的存在赋予更具侵袭性的疾病状态和对化学免疫疗法的不利反应。

　　“TP53畸变一直是 CLL 生存率最强的负面预测因素。这些患者接受化学免疫疗法的效果非常差，”Ahn 说。

　　与TP53野生型 CLL 相比，依鲁替尼 (Imbruvica) 治疗在TP53突变型 CLL患者中观察到了较差的 PFS。3 期 RESONATE 试验 (NCT01578707) 的结果显示，在中位随访 6 年时，TP53 突变型 CLL患者使用依鲁替尼的中位 PFS 为 41 个月，而TP53野生型 CLL患者为 57 个月(HR , 1.7; 95% CI, 1.2-2.6)。7

　　“通过持续的 BTK 抑制剂治疗，我们似乎在 [TP53野生型 CLL 患者] 中获得了最大的益处。通过限时治疗，我们似乎没有获得那么长时间的益处，但在为这组患者选择初始治疗时，它可能会发挥重要作用，”Coutre 说。

　　CLL 的未来方向

　　目前，无症状疾病患者的护理标准是主动监测，无论风险如何。2EVOLVE CLL/SLL 3 期试验 (NCT04269902) 目前正在招募新诊断的、高风险、无症状的 CLL 或小淋巴细胞性淋巴瘤患者，以评估使用维奈托克/obinutuzumab 进行早期治疗与延迟治疗的效用。

　　“早期干预会改变疾病的自然史吗?对于我们的许多患者来说，这是一个非常重要的问题，”Coutre 说。

　　总生存期将作为研究的主要终点，安全性、总缓解率、缓解持续时间、PFS、PFS2、下次治疗时间、微小残留病 (MRD) 和生活质量作为关键的次要终点.转化终点将包括 MRD 和抗性。

　　Ahn 解释说，除了治疗决策外，还需要生物标志物来预测低风险 CLL 患者因感染而导致免疫衰竭的风险。

　　“随着 CLL 的治疗前景迅速发展，围绕开发更好的预后标志物的研究也应该发展。这些努力将包括开发一个灵活的预后平台，允许整合治疗前、治疗中和治疗后收集的数据，”Ahn 总结道。

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