TDM-1/奥希替尼组合对耐药 EGFR+ NSCLC 的疗效有限

　　根据 2 期 TRAEMOS 试验的中期数据，ado-trastuzumab emtansine (Kadcyla; T-DM1) 和奥希替尼(Tagrisso) 的组合对EGFR突变的非小细胞肺癌 (NSCLC)患者显示出最小的抗肿瘤作用。NCT03784599) 在国际肺癌研究协会 (IASLC) 2021 年世界肺癌大会上发表。

　　结果表明，该组合在 12 周后诱导了 11% (n = 3/27) 的总体反应率 (ORR)，疾病控制率 (DCR) 为 48% (n = 13/27)。接受抗体药物偶联物 (ADC)/TKI 方案治疗的患者的中位无进展生存期 (PFS) 为 2.7 个月(95% CI，2.1-3.5)。

　　主要作者、荷兰阿姆斯特丹荷兰癌症研究所胸部肿瘤科的医学博士 Merel Jebbink 补充说，研究人员观察到 HER2 IHC 2+ 和 HER2 IHC 3+ 组之间的 ORR 没有显着差异(17% 对 7 %)或 DCR(42% 对 53%)。

　　“这种治疗策略显示出非常有限的疗效，”杰宾克在虚拟演示中说。“因此，不需要对该方案进行进一步的临床评估。”

　　所有EGFR突变型 NSCLC患者都会对 EGFR TKI 产生耐药性，大约 15% 的病例发生 HER2 旁路耐药。

　　研究人员根据一项单臂 2 期试验 (NCT02226757) 的先前结果，在 24 名具有敏感EGFR突变的HER2 阳性 NSCLC 患者中评估曲妥珠单抗(赫赛汀)加紫杉醇，并在 EGFR TKI 治疗中取得进展，因此研究人员采用了这种组合。2

　　数据显示，确认的 ORR 在 12 周时为 46%。研究人员观察到 HER2 评分为 IHC 3+ (67%) 或 HER2 拷贝数≥10 (100%) 的患者的反应率最高。然而，中位 PFS “令人失望”，Jebbink 说，为 2.3 个月(95% CI，0-5.8)。

　　“这可能是由于进行说明，由于肿瘤逃逸EGFR信令由于不存在的EGFR由EGFR TKI和在中枢神经系统影响有限封锁” Jebbink说。“因此，我们假设TDM-1 和奥希替尼对EGFR和 HER2 的阻断 [可能] 诱导具有可控制毒性的 HER2 旁路耐药患者的肿瘤反应。”

　　从 2019 年 1 月到 2021 年 4 月，研究人员招募了 34 名接受 EGFR TKI 治疗的疾病进展患者，其中 27 名符合有效性和安全性评估的条件。通过免疫组织化学 (IHC) 评估 HER2 状态，并且患者被要求为 HER2 过表达阳性(IHC2+ ≥ 10%)以及世界卫生组织为 0 至 2。

　　患者每 3 周接受 3.6 mg/kg 静脉注射 TDM-1，这是推荐的 2 期剂量，外加 80 mg 每日奥希替尼。患者接受了中位数为 4 个周期的 TDM-1(范围，1-14)。

　　主要终点是 ORR;其他终点是 12 周 DCR、PFS 和 OS。研究人员每 6 周评估一次反应。

　　T-DM1 周期的中位数为 4(范围，1-14)。关于安全性，研究人员未观察到 4/5 级治疗相关不良事件 (TRAE)。20% 的患者经历了 2 级 TRAE，19% 经历了 3 级。五名患者因毒性而停药，包括肺炎(n = 2)、左心室射血分数降低、恶心和胃痛/疲劳(各 n = 1)。

　　这是在EGFR突变型 NSCLC患者中结合 TDM-1 和奥希替尼以靶向 HER2 旁路追踪抗性的首个数据。尽管如此，Jebbink 总结说，研究结果表明 ADC 不值得在这个患者群体中进行研究。

　　在讨论者中，Adrian G. Sacher，医学博士，MMSc，FRCPC，玛格丽特公主癌症中心的胸部肿瘤学家和附属科学家，以及加拿大多伦多大学医学和免疫学系的助理教授，指出 HER2已知是基于 EGFR 的治疗策略的耐药机制。然而，他说在 TRAEMOS 试验中 ORR 的结果是适度的，并且不会因 IHC 评分而异。

　　“这确实引出了一个问题，即这是否是正确或最佳的生物标志物，以及如果我们查看由HER2扩增或HER2突变定义的患者群体，我们是否可能会看到更大、更令人信服的活性，这可以更好地预测 HER2与 IHC 相比，IHC 确实作为获得性耐药机制发挥着重要的生物学作用，在我看来，这并不令人信服，”Sacher 说。

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