纳武单抗/卡博替尼组合加入 RCC 阵容

　　在 FDA 批准纳武单抗 (Opdivo) 加卡博替尼 (Cabometyx) 组合后，转移性肾细胞癌 (RCC) 患者有了新的一线治疗替代方案。与舒尼替尼 (Sutent) 相比，双联药物可使死亡风险降低 40%。

　　根据第 3 期 CheckMate 9ER 试验 (NCT03141177) 的结果，免疫检查点抑制剂 (ICI) 纳武单抗与 VEGF 抑制剂卡博替尼的组合于 2021 年 1 月 22 日获得批准。与舒尼替尼相比，该方案改善了 RCC 患者的无进展生存期 (PFS)、总生存期 (OS) 和客观缓解率 (ORR)。

　　“这将是一线透明细胞 RCC 的另一种选择。这不是唯一获得批准的组合，但我认为存在一些区别，尤其是在生活质量数据方面，”首席研究员 Toni K. Choueiri 医学博士说。他是兰克泌尿生殖肿瘤学中心的主任和丹娜—法伯癌症研究所的高级医师，以及马萨诸塞州波士顿的哈佛医学院 Jerome 和 Nancy Kohlberg 主席和医学教授。

　　该批准遵循了结合 ICI 用于一线 RCC 治疗的联合疗法的趋势。在不到 2 年的时间里，FDA 批准了 VEGF 抑制剂阿西替尼 (Inlyta) 与 ICI 派姆单抗 (Keytruda) 或 avelumab (Bavencio) 的一线组合。ICIs nivolumab 和 Ipilimumab (Yervoy)(一种 CTLA-4 抑制剂)的双重治疗也被批准用于先前未经治疗的中危或低危晚期 RCC。2

　　Choueiri 说，nivolumab/cabozantinib 选项已在国际转移性肾细胞癌数据库联盟 (IMDC) 的所有风险组中显示出活性。总体而言，在中位随访 18.1 个月时，联合治疗的中位 PFS 为 16.6 个月(95% CI，12.5-24.9)，而舒尼替尼单药治疗的中位 PFS 为 8.3 个月(95% CI，7.0-9.7)(HR，0.51; 95% CI，0.41-0.64;P< .0001)。任一治疗组均未达到中位 OS(HR，0.60;98.89% CI，0.40-0.89;P= .0010)。

　　先前的研究结果表明，nivolumab 通过防止癌症逃避免疫检测来促进抗肿瘤反应。另一方面，卡博替尼具有抗血管生成和免疫调节特性，被认为可以抵消肿瘤诱导的免疫抑制。这两种药物均在 RCC 的单药治疗中获得批准。

　　在 CheckMate 9ER 中，研究人员将 651 名晚期透明细胞 RCC 患者随机分配至一线纳武单抗联合卡博替尼(n = 323)或舒尼替尼(n = 328)。为了符合入选条件，患者必须接受过治疗，并且患有具有透明细胞成分的晚期或转移性疾病。

　　在 2020 年欧洲肿瘤内科学会虚拟大会期间展示的 CheckMate 9ER 结果表明，双峰诱导了多个亚组的活动。这些跨越了年龄、性别、PD-L1 表达、骨转移、IMDC 风险组和地理区域。

　　双药还显示出良好的安全性。两组之间任何级别和高级别治疗相关不良反应 (TRAE) 的发生率相似。在接受卡博替尼或纳武单抗治疗的患者中，15.3% 的患者报告了导致治疗中断的 TRAE，而舒尼替尼组的这一比例为 8.8%。1

　　由于免疫相关毒性，研究组中有 19% 的参与者需要皮质类固醇，其中 4% 的参与者需要皮质类固醇至少 30 天。Choueiri 说，由于 AE 和类固醇的使用而完全停止治疗的比率，尤其是在 14 天和 28 天后，对于该组合​​而言通常较低。此外，他说，人们应该期待 2 种药物的毒性发生率高于 1 种药物。

　　“有一点值得一提的是，CheckMate 9ER 中卡博替尼的剂量与我们使用卡博替尼作为单一疗法时的剂量不同，”Choueiri 说。“在一线和二线 RCC 中，卡博替尼单药治疗的批准适应症是每天口服 60 毫克。通过组合，每天一次 40 毫克。即便如此，也达到了疗效终点。由于这种调整，[与]全剂量舒尼替尼相比，毒性可能会降低，生活质量可能会更好。”

　　此外，Choueiri 指出，与舒尼替尼相比，纳武单抗/卡博替尼组合可提高健康相关生活质量 (QOL) 评分。随着时间的推移，双药与舒尼替尼的健康相关 QOL 保持不变，根据癌症治疗功能评估 (FACT)-肾脏症状指数 (FKSI)-19 总分和 FKSI 疾病相关症状分量表，其持续恶化。在 91 周内的大多数时间点，发现两组之间的差异是显着的。1

　　“QOL 是患者的声音。我们可以根据需要对毒性进行分级——这些是患者回答他们感觉的问卷，”Choueiri 说。“仍然很难推断并说，'这是 QOL 与舒尼替尼相比唯一优于其他组合的组合，'仅仅是因为尚未对这些组合进行正面比较。”

　　他继续说道：“没有一份问卷和一个 QOL 指标。有很多，关于什么构成具有临床意义的 QOL 并没有真正的核心共识，”他说。“此外，您的 QOL 可能没有普遍改善，但有 [重要] 元素是其中的一部分，例如疲劳，可能会有所不同。所以你必须非常仔细地研究这个问题。”

　　研究人员将在 2 月份的 2021 年泌尿生殖系统癌症研讨会上介绍该试验的患者报告结果。展望未来，Choueiri 说，RCC 患者在治疗选择方面将有“财富的尴尬”，这引发了关于测序的问题。

　　“问题是，如果有人接受 1 个 VEGF-IO [免疫肿瘤学] 方案，他们是否可以改用另一种 VEGF-IO，知道它确实有 OS 益处，但现在 [他们] 接受治疗，所以这不是相同的适应症?”Choueiri说。“在 RCC 中它会变得有点复杂。这就是为什么我们的团队和其他几个团队仍然对 VEGF 受体和 PD-1/PD-L1 和 CTLA-4 阻断之外的靶点和药物感兴趣。”

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