鲁索替尼是真性红细胞增多症范例的关键临床工具

　　JAK1/JAK2 抑制剂鲁索替尼 (Jakafi) 在治疗真性红细胞增多症 (PV) 患者中具有多种临床用途，并且在对羟基脲 (Hydrea) 反应不足的成年患者中发挥特别重要的作用，David Rizzieri, MD，在血液肿瘤学会 2021 年年会上的口头报告中说。

　　杜克大学医学院医学教授、杜克癌症研究所的医学肿瘤学家 David Rizzieri 博士介绍了何时使用鲁索替尼进行干预。

　　在演讲中，杜克大学医学院医学教授、杜克癌症研究所的医学肿瘤学家 Rizzieri 讨论了何时使用鲁索替尼进行干预，并分享了如何使用鲁索替尼识别和管理晚期 PV，提供了临床实例、疗效在没有脾肿大的患者中使用药物，并阐明 JAK 抑制剂的安全性。

     脾肿大 PV 中的鲁索替尼

　　根据美国国家综合癌症网络 (NCCN) 指南，对 HU2 或聚乙二醇干扰素 alfa-2a 不耐受或耐药、疾病相关症状、新血栓形成或疾病相关大出血、进行性血小板增多症和/或白细胞增多症、频繁和/或持续需要放血但对放血或脾肿大的耐受性差，可能需要在细胞减灭术中进行改变。一旦发生这种情况，NCCN 指南建议将鲁索替尼作为这些患者的一种选择。

　　“形成此建议的临床经验主要基于 RESPONSE 试验，即鲁索替尼与标准疗法和静脉切开术依赖 PV 在脾肿大患者中的比较……现在让我们记住 JAK/STAT 通路及其重要性。JAK1在传递关键促炎细胞因子的信号中起主要作用，而JAK2介导造血生长因子的信号。因此，沿该途径的任何扰动都可能导致造血问题的失调和进展，”Rizzieri 说。

　　鲁索替尼在该患者群体中的临床疗效是在 RESPONSE 试验 (NCT01243944) 期间确定的。2这项第 3 阶段研究实际招募了 222 名参与者，并于 2018 年 2 月结束。主要终点是参与者在 32 周时达到主要反应的百分比。次要终点包括持久主要反应、完全缓解率、主要反应持续时间、不符合采血条件和脾体积减少。

　　在研究期间，参与者被随机分配接受每天两次 10 毫克起始剂量的威瑟鲁索替尼或最佳可用疗法 (BAT)。

　　总共有 66% 的鲁索替尼组患者接受了 5 年的治疗。实验组患者的中位年龄为 62(范围，34-90)和 BAT 组的 60(范围，33-84)。实验组 60% 的患者为男性，而 BAT 组为 71%。HU 耐药率和不耐受率在 2 组之间相似。实验组 94.5% 的患者出现JAK2 阳性，而 BAT 组的患者为 95.5%。

　　近四分之一，即 23% 的接受鲁索替尼的患者实现了血细胞比容 (Hct) 控制和≥35% 的脾脏体积减少，而接受 BAT 的患者中只有 1% (P<.0001)。实验组中的患者在 5 年时有 74% 的机会保持主要反应。

　　当不符合采血条件时，60% 的患者在第 32 周达到 Hct 控制，而接受 BAT 的患者为 19%。实验组在 5 年内保持 Hct 控制的概率为 73%。

　　24% 的患者在第 32 周达到完全血液学缓解 (CHR)，而接受 BAT 的患者为 8% (P= .0016)。实验组在第 5 年保持 CHR 的概率为 55%。

　　在安全性方面，在 RESPONSE 试验期间，与鲁索替尼相关的常见任何级别 AE 包括腹泻(15%)、头晕(15%)和呼吸困难(13%)。与鲁索替尼相关的临床相关实验室异常包括贫血 (72%)、血小板减少症 (27%) 和中性粒细胞减少症 (3%)。AE 导致 4% 的患者停用鲁索替尼。

     无脾肿大 PV 中的鲁索替尼

　　3b 期 RESPONSE-2 试验 (NCT02038036) 确定了鲁索替尼对无脾肿大 PV 患者的安全性和有效性。3 这项随机、开放标签的试验招募了 149 名参与者。主要终点是 28 周时的 Hct 率。次要终点包括 CHR、第 52 周和第 80 周的 Hct、PR、无转化生存率、OS 和生活质量。

　　在研究期间，患者以 1:1 的比例随机接受每天两次 10 mg 起始剂量的鲁索替尼或 BAT。

　　实验组 62% 的患者在第 28 周达到 Hct，而 BAT 组的患者为 19%。此外，实验组中 23% 的患者达到了 CHR，而 BAT 组中只有 5% 的患者达到了 CHR。

　　RESPONSE 和 RESPONSE-2 之间的 AE 相似。

　　目前，鲁索替尼适用于 12 岁及以上患者的 PV、骨髓纤维化和类固醇难治性急性移植物抗宿主病。

　　“对白细胞计数、血小板和症状的探索性分析似乎也对使用 Jakafi 感到鼓舞。我们现在有去年的 5 年后续出版物，显示了这些反应的持久性，”Rizzieri 说。“此外，对于那些没有脾肿大的人，我们有 RESPONSE-2 阶段的结果，这与关键的 RESPONSE 试验非常一致。我们认识到 Jakafi 会导致剂量相关的血小板减少症、贫血和中性粒细胞减少症。”

　　作为治疗肿瘤学家的临别建议，Rizzieri 说：“确保事先进行白细胞计数，并每 2 到 4 周监测一次，直到患者稳定。”

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