阿卡替尼反映了依鲁替尼在一线 CLL 中的 PFS 结果

　　阿卡替尼 (Calquence) 是一种下一代选择性布鲁顿酪氨酸激酶 (BTK) 抑制剂，被发现在既往接受过治疗的慢性淋巴细胞白血病 (CLL) 患者的无进展生存期 (PFS) 方面不劣于依鲁替尼 (Imbruvica)。在 ELEVATE-RR 3 期试验 (NCT02477696) 中。然而，根据医学博士 Peter Hillmen 的说法，该药物与常见不良反应 (AE) 的减少有关，例如该患者群体中的心房颤动。

　　该研究的结果在 2021 年欧洲血液学协会 (EHA) 虚拟大会上公布，结果表明，在中位随访 40.9 个月(范围，0.0-59.1)中，阿卡替尼 和依鲁替尼的中位 PFS 均为 38.4 个月(HR，1.00;95% CI，0.79-1.27)。然而，阿卡替尼 与依鲁替尼相比，任何级别的房颤发生率(关键次要终点)显着降低，分别为 9.4% 和 16%。

　　“这次试验在 PFS 方面没有区别，所以 [代理] 是有效的，”希尔曼说。“由于耐受性提高，acalabrutinib 的停药水平较低，主要耐受性围绕心血管 AE，如果患者长期接受治疗，这对未来很重要。”

　　在接受Targeted Oncology采访时，利兹教学医院 NHS 信托临床血液学顾问、英国利兹大学血液学名誉教授 Hillmen 讨论了头对头试验的结果比较阿卡替尼 和伊布替尼，以及CLL中BTK抑制剂的未来方向。

    靶向肿瘤学：在既往接受过治疗的 CLL 患者中比较阿卡布替尼和依鲁替尼的理由是什么？ 

　　在过去 10 年中，BTK 抑制确实彻底改变了 CLL [患者] 的治疗，现在它已成为前线和复发环境中的护理标准。[这是]主要由伊布替尼领导，这是第一代BTK抑制剂中的第一个。它是一种不可逆的抑制剂，不仅抑制 BTK，而且 [还] 不可逆地抑制几种酪氨酸激酶，这被认为是药物的一些 AE 的原因。

　　对于许多患者来说，依鲁替尼的问题之一是耐受性。有具有临床意义的 AE，[例如] 心脏事件、高血压等，或 [有] 其他 AE，[例如] 关节痛、瘀伤和疲劳。

　　几年前，开发了第二代 BTK 抑制剂，它们是可逆的 [并且] 更具选择性。该试验旨在比较伊布替尼和阿卡替尼 在复发/难治性患者组中的疗效。我们选择了当时我们认为 [处于] 最高风险的患者，这些患者 [具有] del(17p) 或 del(11q)。与依鲁替尼等非常有效的疗法对抗，这是一项非常勇敢的试验。该试验的设计在 PFS 方面是非劣效性的，因此这是一项很长的研究，因为依鲁替尼是一种非常有效的药物。我们招募了 533 名患者，他们被随机头对头接受任何一种药物治疗。

   审判的一些关键要点是什么？

　　达到了与 PFS 非劣效性的主要终点，这意味着两种 BTK 抑制剂在 PFS 方面没有差异。[那]显然很重要。就次要终点而言，以分层方式进行分析，与依鲁替尼组相比，阿卡替尼组的心房颤动或心房扑动的发生率降低。依鲁替尼试验的随访率为 16%，而阿卡布替尼为 9.4%。有利于阿卡替尼 的风险比略高于0.5。[此外，] 如果排除既往有房颤的患者，阿卡替尼 的 [减少] 差异更加显着。

　　高血压也显着减少，并且高血压是 [一种 AE]，会随着时间的推移而持续增加，并且可能与药物治疗以及 [以及] 晚期并发症相关。与依鲁替尼相比，阿卡替尼 治疗后不到一半的患者出现高血压。有非常低的水平，这是令人鼓舞的。此外，[有]一些令人讨厌的[AEs，例如]关节痛、瘀伤和出血。从这个角度来看，[阿卡替尼 ] 的耐受性最好，[然而] 总生存期没有差异。

  这项研究的下一步是什么？

　　我们需要进一步跟进。该试验是一组选定的复发/难治性患者，回想起来，知道我们现在所做的，我们可能已经将其扩大到所有复发患者。[尽管]在当时，这是对这些患者的合理限制。下一个问题是：一线的患者呢?这会改变惯例吗?

　　如果我们要选择 BTK 抑制剂，我们是否会选择第二代抑制剂，例如阿卡替尼 ?在这组患者中，由于在一线环境中进展较少，而且他们可能会接受更长时间的治疗，因此耐受性更为重要。我们可以用这种方式解释数据，而且我们确实拥有对化学免疫疗法呈阳性的阿卡布替尼的一线数据。展望未来，下一个 [批次] 试验正在研究组合，以及 [我们是否可以] 停止使用 BTK 抑制剂进行治疗。这就是我们为所有患者推进 CLL 的地方。

展望未来，我们会在 CLL 中看到更多这样的头对头试验吗？

　　一般来说，是的。当我们想到我们在 CLL 或任何疾病中进行的试验时，我们希望获得的主要结果是药物的批准，这显然对我们更广泛地[以及]全球使用它们至关重要。[然而，]这通常是在一个高度选择性的患者群体中，然后我们尝试将这些药物的使用解释为实际上可能不符合试验资格的更广泛的患者群体。解决这个问题的方法是进行协作研究，这往往是更大的，我们可以查看患者亚组，[期待]在治疗范式的早期进行治疗，[并检查]真实世界的数据。现实世界中的患者会发生什么，您能否将其转化为试验?

　　我们正在寻找下一代药物的这类试验很重要，因为每个人都希望为患者获得最佳治疗，特别是在我们持续和无限期使用治疗的疗法中。我们在批准时不知道 10 年或 20 年的 AE 概况会是什么样子。面对面的比较在未来很重要。

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