依鲁替尼 /维奈托克组合显示 CLL 的持久缓解

　　根据发表在JAMA Oncology上的数据，一项非随机 2 期试验 (NCT02756897) 在接受治疗的初治慢性淋巴细胞白血病 (CLL) 患者中使用依鲁替尼 (Imbruvica) 加维奈托克(Venclexta) 进行了 3 年以上的随访，结果显示持续缓解。

　　“CLL 是美国最常见的白血病，最初是用化学免疫疗法治疗的，”该试验的主要研究人员之一、医学博士 Nitin Jain 在一份声明中说。2“这些长期结果表明，2 年的口服靶向治疗可以使 CLL 患者实现持久的疾病缓解。”

　　这项单中心试验研究了每天 420 毫克的依鲁替尼单药治疗 3 个周期，然后以每周标准剂量递增的方式添加维奈托克，从每天 20 毫克到每天 400 毫克，共 24 个周期的联合治疗。本试验中既往未经治疗的 CLL 患者必须具有以下至少一项：17p 缺失(del[17p])、TP53突变、del(11q)、未突变的免疫球蛋白重链可变基因，或者年龄 65 岁或年纪大了。

　　对于试验中的 80 名患者，主要终点是在整个治疗过程中的任何时间(直至完成依鲁替尼加维奈托克后 2 个月)达到的完全缓解 (CR) 或 CR 和不完全计数恢复 (CRi) 的最佳反应。5 名患者在接受依鲁替尼单药治疗时因 CLL 进展以外的原因停止治疗。其余 75 名患者开始联合治疗。所有 80 名患者的中位随访时间为 38.5 个月(范围为 5.6-51.1 个月)。

　　经过12个周期的联合治疗，55名患者(69%)达到CR/CRi;有 14 名患者 (18%) 获得部分缓解 (PR)。在 24 个周期时有相同数量的 CR/CRi 患者和 10 名患者 (13%) 有 PR。在 62 名患者 (78%) 中观察到 CR/CRi 作为试验期间的最佳反应。

　　在联合用药时，患者的 MRD 在骨髓中进行了评估。然后在完成联合治疗后每 6 个月监测患者外周血样本中的 MRD。使用灵敏度为10-4 的多色流式细胞术评估可测量的残留病灶。

　　有 60 名患者 (75%) 在试验期间的任何时间获得骨髓不可检测可测量残留疾病 (U-MRD) 缓解作为其最佳反应。

　　经过 12 个周期的联合治疗，45 名患者(56%)达到了骨髓 U-MRD 缓解。另外 19 名 (24%) 的 MRD 阳性反应低(0.01% 至 <1%)，5 名(6%)的 MRD 阳性反应高(≥1%)，11 名(14%)在周期前停止试验12 评估。依鲁替尼和venetoclax 24个周期后，53名患者(66%)达到骨髓U-MRD缓解;研究人员观察到 13 名患者 (16%) 具有低 MRD 阳性反应和 1 名 (1%) 具有高 MRD 阳性反应。13 名患者 (16%) 在第 24 周期评估之前中止了研究。

　　“MRD 是白血病治疗结束时最重要的预后标志物之一，”德克萨斯大学 MD 安德森癌症中心白血病系副教授 Jain 在一份新闻稿中说。“大多数患者实现了骨髓 MRD 缓解，试验中没有患者出现 CLL 疾病进展。”

　　研究人员观察到，在开始联合治疗后的首次反应评估中骨髓 MRD 低于 1% 的患者中，完成 12 个联合治疗周期后的骨髓 U-MRD 缓解的可能性更大(53 人中的 41 人 [77%] vs 3 of 15 [20%];P< .001)。在依鲁替尼加维奈托克的第 3 个周期时骨髓 MRD 降低超过 2 个对数的患者也更有可能在联合治疗的第 12 个周期结束时实现骨髓 U-MRD 缓解(48 个中的 40 个 [83%] vs第 4 个，共 20 个 [20%];P< .001)。对于那些具有早期骨髓反应并且在 24 个联合治疗周期结束时达到 U-MRD 缓解的患者，这些结果是相似的。

　　在 12 个组合周期后患有骨髓 MRD 阳性疾病的 24 名患者中，12 个(50%)在 24 个组合周期结束时实现了骨髓 U-MRD 缓解。14 名患者在 24 个周期的联合治疗后骨髓 MRD 阳性，其中 1 名患者为高 MRD 阳性疾病;这个病人当时有里氏转化。

　　在联合治疗结束时 MRD 呈阳性的患者最初可以继续单独使用依鲁替尼，但修改后允许对这些患者进行 12 个额外的联合治疗周期。13 名低 MRD 阳性疾病患者在联合治疗后最初继续使用依鲁替尼单药治疗，13 名患者中有 9 名在方案修订后重新开始使用维奈托克和依鲁替尼。有 51 名患者在 24 个联合治疗周期结束时停用了这两种药物。

　　在中位随访 12.4 个月后，8 名患者的血样中检测到 MRD 复发。其中 5 名患者在完成 24 个周期的联合治疗后首次实现了 U-MRD。所有患者均未出现临床进展。

　　试验中的所有高风险亚组都有反应。在 18 名患有 del(17p) 和/或TP53 突变的CLL 患者中，4 名在接受联合用药前单独停用依鲁替尼，1 名在完成维奈托克启动后不久停用;所有停药都是因为 CLL 进展以外的原因。完成联合治疗的 13 名剩余患者中有 9 名 (69%) 在第 12 个周期出现骨髓 U-MRD，10 个 (77%) 在第 24 个周期出现 U-MRD。

　　试验中有 57 名男性 (71%)，中位年龄为 65 岁(范围，26-83 岁)。14 名患者 (18%) 患有 del(17p)，11 名 (14%) 患有TP53 突变的CLL，18 名 (23%) 患有 del(17p) 和/或TP53 突变的CLL。

　　“我认为这将成为 CLL 患者可用的几种标准护理治疗之一，”Jain 说。“这些方法各有利弊，医生必须决定哪种选择最适合他们的患者。”

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