探索新型 CDK4/6 ARK5 抑制剂治疗晚期癌症

　　研究性 CDK4/6 ARK5 抑制剂 ON 123300 已首次在参与 ON 123300 治疗晚期癌症(包括但不限于 HR+ HER2- 乳腺癌患者)的 1 期试验的患者中给药根据 Onconova Therapeutics 的新闻稿，对已批准的细胞周期蛋白依赖性激酶 (CDK) 4/6 抑制剂耐药或正在治疗的患者。

　　ON 123300 具有低纳摩尔效力，可以改善第二代化合物。临床前模型发现该化合物可有效抑制 CDK4/6 ARK5。

　　干预性、顺序分配试验估计有 36 名参与者，并采用 3 + 3 剂量递增设计，并在推荐的 2 期剂量下扩展队列。预计完成日期为 2023 年 10 月。该研究的主要结果是给药前 28 天内剂量限制性毒性 (DLT) 的发生率、不良事件 (AE) 的发生率和异常实验室测试结果。次要结果包括推荐的 2 期剂量和 ON 123300 的药代动力学，测量的另一个结果是初步疗效。

　　在研究期间，每个队列都接受了递增剂量的 ON 123300。剂量从 40 mg 开始。

　　为了参与，患者必须年满 18 岁，具有晚期和/或转移性癌症的组织学或细胞学证据，已经接受过至少一种先前批准的治疗但失败了，预期寿命大于或等于 3 岁，能够吞咽口服胶囊，并且东部肿瘤协作组 (ECOG) 的体能状态低于 2。 有任何显着医疗状况的患者有患尖端扭转型室性心动过速的风险，这是一种血液系统恶性肿瘤的诊断，非霍奇金病除外淋巴瘤、计划第一次给药后 14 天内的任何化疗或近期有静脉血栓栓塞事件史的患者不符合参与资格。

　　Onconova Therapeutics 总裁兼首席执行官 Steven M. Fruchtman 医学博士说：“我们很高兴开始在这项 1 期研究中对患者进行给药，并很高兴在美国推进 ON 123300 的临床开发。”释放。“我们的目标是为已经对商业 CDK 4/6 抑制剂产生耐药性的晚期乳腺癌患者，以及由 ON 123300 靶向的酪氨酸激酶过度表达驱动的其他难治性实体瘤提供创新的治疗选择。值得注意的是，ON 123300 的与现有治疗方案相比，靶向在癌症中过度表达的多种激酶途径的能力可能允许单药疗效和更好的耐受性。”

　　CDK4/6抑制剂是否可以优化用于治疗乳腺癌仍然存在问题。诸如monarchE (NCT03155997) 和PENELOPE-B (NCT01864746) 等试验旨在确定乳腺癌患者是否可以从治疗中受益。许多临床医生同意高危患者会受益，但是，何时进行治疗仍未确定。一些试验发现，在早期设置线中使用时，晚期复发率很高，这表明它们用于后期治疗。

　　对于乳腺癌患者，对 CDK4/6抑制的获得性耐药仍然是一个严重的问题。CDK4/6 抑制剂已在该患者群体中取得成功，但需要测序以确定和抑制耐药性。瑞博西尼(Kisqali) 和玻玛西林 (Verzenio) 是两种已获批准的 CDK4/6 抑制剂，在这方面显示出前景。

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