他泽司他（ Tazemetostat ）在具有 BTK 抗性的 MCL 细胞系中引发临床前抗肿瘤反应

　　根据2021年AACR年会期间提交的临床前分析数据，对BTK抑制剂具有内在耐药性的套细胞淋巴瘤(MCL)细胞系在以他泽米他司他(Tazverik)作为单一疗法或与泽布替尼(Brukinsa)联合治疗时显示出抗肿瘤活性。

　　研究结果表明，该药物可能是原发性复发/难治性疾病患者的一种有希望的治疗选择。

　　“我们以前曾报道，他泽米他司他对BTK抑制剂、伊布替尼[Imbruvica]和阿卡拉布替尼[Calquence]具有内在抗性的MCL细胞系的一个子集重新致敏，并进一步增强这些BTK抑制剂在敏感细胞系中的活性。在本研究中，当他泽米司他与最近批准的BTK抑制剂扎努布汀联合使用时，我们显示了类似的结果。[Mino]异种移植体内研究表明，与单用[新型]单一药物相比，他泽米司他和扎努布汀联合使用可显著延缓肿瘤生长，”该研究的主要作者、他泽米司他开发商Epizyme的Jeffrey A.Keats及其同事在一份数据海报中写道。

　　他泽司他是一种有效的口服EZH2小分子抑制剂，被批准用于治疗上皮样肉瘤和复发/难治性滤泡性淋巴瘤患者。

　　EZH2在B细胞成熟中起关键作用，一些B细胞恶性肿瘤依赖EZH2生存。MCL是一种罕见的B细胞淋巴瘤亚型，通常出现在晚期，尽管有有效的治疗方法，如BTK抑制剂，大多数病例仍会复发。

　　由于他泽司他作为单一药物或与BTK抑制剂联合使用已被证明在MCL模型中诱导体外和体内抗肿瘤活性，EZH2抑制剂代表了MCL患者的潜在有效治疗类别。

　　在本研究中，体内研究表明，与单药治疗相比，在MCL Mino细胞系衍生的小鼠异种移植模型中，他泽莫司他和扎努布汀联合使用可显著延长肿瘤生长时间。还建立了对伊布替尼和扎努鲁替尼耐药的体外MCL模型，以确定在BTK抑制剂耐药人群中抑制EZH2的潜在治疗益处。值得注意的是，这些细胞系保留了亲代细胞系中已报道的对他泽米司他体外敏感性，这表明他泽米司他可为获得性BTK抑制剂耐药性患者提供治疗益处。

　　MINO MCL细胞系对BTK抑制剂伊布替尼和扎努布吕替尼产生了体外获得性耐药性，并证明对他泽米司他仍保持敏感性。

　　初步分析表明，这些细胞系中获得性耐药不是由BTK抑制剂结合位点突变驱动的。数据表明，PI3K-AKT通路在mRNA水平上调时被激活，并且在BTK抑制剂获得性耐药细胞系中观察到pAKT和pERK蛋白的增加，而不是通过基因突变研究作者写道：“这与文献一致。”。

　　此外，“他泽米司他在来自复发或对一种或多种当前[标准护理治疗]包括伊布替尼难治的MCL患者的样本中体外诱导抗增殖作用。”

　　“在与他泽米司他和免疫调节药物来那度胺[Revlimid]和泊马利度胺[pomalidime]，糖皮质激素受体激动剂泼尼松龙和地塞米松，BCL-2抑制剂维奈托克[Venclexta]和CDK4/6抑制剂帕博西尼[Ibrance]的体外联合研究中观察到协同作用。”在BTK抑制剂-获得性耐药模型中。”

　　数据表明，在治疗原发性BTK抑制剂治疗难治/复发的MCL患者群体时，单独或与BTK抑制剂、[标准护理治疗]或新兴疗法联合使用他泽米司他丁可能是一种治疗选择，”研究作者总结道。

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