改善间变性淋巴细胞激酶阳性转移性非小细胞肺癌的预后

　　在癌症类型中，肺癌是最常被诊断出来的，在 全球估计的 1930 万新癌症病例中占 11.4%。肺癌也是癌症相关死亡的主要原因，占近 1000 万人死亡的 18% 。1这些统计数据与美国疾病控制和预防中心报告的数据一致，在美国，肺癌的发病率排名第三，癌症相关死亡率最高。

　　非小细胞肺癌 (NSCLC) 占肺癌的 80%，占新病例和死亡人数的很大比例。3在大约 5% 的 NSCLC 中发现获得性染色体突变，导致间变性淋巴瘤激酶 (ALK) 基因与各种融合伙伴发生融合。4最常见的融合伙伴是棘皮动物微管相关蛋白样 4 (EML4) 基因;因此，EML4-ALK 变体是最常见的 ALK 阳性 NSCLC。4中枢神经系统 (CNS) 转移的风险增加在 EML4-ALK NSCLC 变体中很常见。3在具有这种变异的患者中，50% 到 60% 会发生脑转移，大约 20% 到 30% 的患者在诊断时就存在转移性 CNS 疾病。3,5

　　酪氨酸激酶抑制剂 (TKIs) 的批准使晚期转移性 ALK 阳性 NSCLC 的治疗方案从明显基于化疗的方法转变为靶向方法。然而，由于继发性 ALK 突变的发展和疾病进展，特别是脑转移，治疗抵抗具有挑战性，需要对 TKI 疗法进行适当的选择和排序。本文介绍了一种治疗 ALK 阳性 NSCLC 的实用方法。

     从基因检测开始以确认 ALK 突变

　　EML4-ALK 转化和治疗耐药性源于基因突变，因此可以通过基因检测进行诊断。这些测试包括基于组织或血浆的无细胞 DNA 技术或液体活检;癌胚抗原的血液检测，在 ALK 突变的人群中不存在或存在低水平;和肺部成像。

　　目前的共识是，无论性别、种族、吸烟史或其他危险因素如何，所有晚期腺癌患者都应接受 ALK 和其他可治疗基因突变检测。8其他专家建议所有被诊断为非小细胞肺癌的患者都进行基因检测。此外，初始诊断时需要基因分析的患者应考虑进行液体活检，而不是组织活检，尤其是在组织难以获取、预计会延误诊断或存在活检禁忌症的情况下。5

　　用于 NSCLC 的基因检测方法包括荧光原位杂交 (FISH)、免疫组织化学 (IHC)、逆转录聚合酶链反应和下一代测序。4,8

　　FISH 是检测 ALK 重排的金标准，常用于验证其他 ALK 突变测试;然而，这种方法不能用于区分各种 ALK 融合伙伴。4

　　IHC 的基本原理是，与重排 ALK 的 NSCLC(其中 ALK 以中等水平表达)相比，没有 ALK 突变的 NSCLC 组织不表达可检测水平的 ALK。因此，ALK 抗体可以可靠地检测 ALK 阳性的 NSCLC。尽管 IHC 比 FISH 成本更低、速度更快且需要的专业知识更少，但它可能不太可靠，因为在某些情况下，在同一患者中，IHC 对 ALK 产生阴性结果，而 FISH 返回阳性结果。大多数实验室推荐初始 IHC 和 FISH 确认。4

　　将新一代测序添加到这些技术中可以克服多个单基因测试的局限性，并在基因融合之外识别 ALK 获得的抗性突变。

　　液体活检是微创的，可提供快速、高度特异性的 ALK 突变诊断。9国际肺癌研究协会指出，液体活检对 ALK 重排的阳性诊断足以启动 ALK 靶向治疗。10根据 McCusker 及其同事的说法，5如果在第一代或第二代 TKI 治疗期间怀疑 AKL 阳性 NSCLC 进展，则选择液体活检而不是组织活检来诊断耐药机制，因为无浆细胞的高特异性用于检测 ALK 突变的 DNA。

    用于治疗 ALK 阳性 NSCLC 的 TKI 选择

　　2011 年第一代 TKI 克唑替尼的批准11从根本上改变了 ALK 阳性 NSCLC 患者的治疗前景和结果。克唑替尼是一种可口服的小分子，可穿透血脑屏障，对已转移至脑部的恶性肿瘤患者有效。一项克唑替尼和化疗的比较研究表明，克唑替尼可显着提高无进展生存期 (PFS) 和更高的客观缓解率。克唑替尼被批准作为 ALK 阳性 NSCLC 的一线治疗药物，与铂类化疗相比，该研究证明了其优越的疗效和生存优势。

　　ALK基因突变引起的治疗耐药性是 TKI 疗法的重大挑战;事实上，对克唑替尼的耐药性通常发生在开始治疗后 2 年内。已经开发出第二代和第三代 TKI 来克服耐药性。色瑞替尼、14艾乐替尼、15和布加替尼16是对克唑替尼耐药的 ALK 阳性 NSCLC 有效的第二代 TKI。2015 年批准的色瑞替尼和艾乐替尼以及 2017 年批准的布加替尼均适用于一线治疗。第三代 TKI 洛拉替尼于 2021 年 3 月获得批准，也适用于 ALK 阳性转移性非小细胞肺癌的一线治疗。17,18

    ALK 突变不一样；TKI 也不是

　　ALK基因与各种伙伴蛋白的融合是 NSCLC 的一个特征。最常见的融合伙伴是 EML4 蛋白，其中已经确定了超过 15 种变体，包括最常见的：

　　变体 1(断点在外显子 13 [43% 的患者病例]);

　　变体 2(断点在外显子 20 [6% 的病例]);和

　　变体 3a/b(断点在外显子 6a/b [40% 的病例])。

　　回顾性分析的数据表明，ALK-EML4 融合变体对 TKI 的反应和产生耐药性的可能性不同9,20;然而，缺乏来自随机临床试验的证实性证据。几项试验提供了艾乐替尼和克唑替尼(后者被视为 ALK 阳性 NSCLC 的一线治疗标准)的头对头比较。ALEX 试验(ClinicalTrials.gov 标识符：NCT02075840)是一项 3 期研究，研究对象为既往未经治疗的晚期 ALK 阳性 NSCLC 混合 EML4 变体 1、2 和 3a/b，这些患者被随机分配接受 600 mg 艾乐替尼每天两次或克唑替尼 250 毫克每天两次。21发现艾乐替尼比克唑替尼具有更长的 PFS 和更低的毒性，并且显示出对抗 CNS 疾病的活性。

　　ALEX 试验的亚组分析发现，EML4 变体 1、2 和 3a/b 的存在不影响 PFS、客观缓解率或缓解持续时间。22此外，ALEX 试验证实了较早的发现，即与克唑替尼相比，在未经治疗的 ALK 阳性 NSCLC 中，无论 EML4-ALK 变异如何，艾乐替尼都能提供更好的 PFS。22在 J-ALEX 试验的中期和最终分析中也看到了类似的结果，这是一项 3 期随机研究，在 ALK 抑制剂初治的日本 ALK 阳性 NSCLC 患者中比较了艾乐替尼与克唑替尼(表)。23

　　大多数非小细胞肺癌患者最终会出现进展，并且脑转移治疗具有挑战性，尤其是治疗抵抗时。中枢神经系统受累患者的预后和生活质量较差。24随着 5 种 TKI 可用于一线环境，治疗选择和策略的决策可能具有挑战性。尽管出现了耐药性，但克唑替尼仍然是世界多个地区的一线治疗选择。

　　在美国，艾乐替尼和色瑞替尼是晚期 ALK 阳性 NSCLC 的首选治疗方法，尤其是脑转移患者。头对头比较 ALEX 试验发现艾乐替尼在总体反应率、PFS 和毒性特征方面优于克唑替尼。25尽管色瑞替尼表现出优于标准护理铂类化疗的疗效，但其毒性特征大于化疗，这可能会限制其临床使用。26

　　艾乐替尼是一种高度选择性的 ALK 抑制剂，可有效对抗广谱的 ALK 突变。Tomasini 及其同事已经审查了支持其对脑转移患者(包括使用克唑替尼治疗后出现进展的患者)疗效的研究。3与克唑替尼相比，艾乐替尼的优越疗效和安全性在几项随机、头对头试验中得到证实，表明艾乐替尼是 ALK 阳性 NSCLC 和对克唑替尼耐药的患者一线治疗的新标准。3事实上，国家综合癌症网络 (NCCN) 的指南推荐艾乐替尼优于克唑替尼、色瑞替尼和布加替尼作为 ALK 重排患者的治疗选择。27McCusker 及其同事根据艾乐替尼的 PFS 优势、脑转移发生率的累积降低和有利的毒性特征，将艾乐替尼确定为 ALK 阳性 NSCLC 的一线 TKI 选择。

   治疗耐药性 ALK 阳性 CNS 转移性 NSCLC 的实用方法

　　尽管对克唑替尼有初步反应，但大多数晚期 NSCLC 患者由于治疗耐药性在 1 或 2 年内出现进展。现有证据表明，如果在血浆或组织中可检测到 ALK 突变，大多数克唑替尼耐药的肿瘤仍由 ALK 驱动，并且对随后的 TKI 治疗敏感。29对 TKI 治疗的耐药性引发了持续疾病管理的后续治疗选择问题。

　　在 CNS 进展的情况下，具有足够 CNS 渗透的 TKI 是必不可少的。在克唑替尼治疗失败的患者中，该药物的脑脊液与血浆浓度比较低，并且与 CNS 转移率较高有关。CNS 渗透率随着第二代和第三代 TKI 的增加而增加(表28);根据 McCusker 及其同事的说法，这种渗透可能有利于延迟无症状中枢神经系统疾病患者的放疗。

　　一些患者在没有可检测到的 ALK 突变的情况下经历疾病进展，这表明 TKI 治疗失败。对他们来说，治疗选择是有限的，尽管以铂为基础的化疗仍然是一种有效的治疗选择。5对于 Gristina 及其同事来说，24劳拉替尼是一种第三代 ALK-TKI，由于不存在假定的突变，因此在服用第二代 ALK 抑制剂的患者出现进展时，首选治疗方法。有证据表明，即使在未出现耐药点突变的 ALK 阳性患者中，使用劳拉替尼也可实现 32% 的总缓解率和 5.5 个月的中位 PFS。

　　尽管研究性免疫疗法联合化疗已经过评估，但在没有可检测到的 ALK 突变的情况下，这种联合治疗对进展性疾病的疗效尚无定论。

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