更多支持在晚期ALK阳性 NSCLC 中 使用更高剂量的布加替尼

　　下一代口服 ALK 抑制剂布加替尼剂量递增的益处以及该药物强大的颅外和颅内疗效——对治疗后疾病进展的晚期ALK阳性非小细胞肺癌 (NSCLC)患者的益处一项正在进行的 2 期临床试验的 2 年随访结果支持了克唑替尼的治疗，该试验评估了这些患者中布加替尼的 2 种给药方案。这些发现发表在《胸部肿瘤学杂志》上。

　　克唑替尼是第一代 ALK 抑制剂，已显示可有效治疗约 5% 的晚期 NSCLC 患者，其疾病特征为ALK重排(即，ALK阳性疾病)。尽管如此，由于存在ALK耐药突变或其他驱动程序改变，或中枢神经系统外显率不足，大多数患者对克唑替尼产生耐药性。

　　此外，在研究二线 ALK 抑制剂(如色瑞替尼和艾乐替尼)和三线 ALK 抑制剂劳拉替尼的后续治疗的研究中，仅观察到 1 年或更短的有限无进展生存期 (PFS) 获益。这个患者群体。

　　在开放标签 ALTA 研究中，克唑替尼难治性、ALK阳性晚期 NSCLC 患者以 1:1 的比例随机分配接受布加替尼，剂量为 90 毫克，每天一次或 90 毫克每天一次，持续 7 天，然后每天一次 180 毫克。

　　2 个研究组在性别、对克唑替尼的最佳反应、既往化疗、东部肿瘤协作组 (ECOG) 体能状态和脑转移的存在方面保持平衡。主要研究终点是研究者评估的确认客观缓解率 (ORR)，次要研究终点包括独立评估的颅内 ORR、PFS、颅内 PFS、缓解持续时间和总生存期。

　　2017 年，基于 ALTA 研究在中位随访时报告的早期结果，美国食品和药物管理局 (FDA) 加速批准了用于对克唑替尼难治的ALK阳性 NSCLC患者的高剂量布加替尼方案8 个月。

　　在参与该研究的 222 名患者中，112 名接受了 90 毫克每日一次的布加替尼，109 名在较低的 7 天导入剂量后接受了 180 毫克的布加替尼治疗。在基线时，69% 的患者存在脑转移，74% 的患者之前接受过化疗。

　　在 8 个月的随访中，布加替尼低剂量组和高剂量组的 ORR 分别为 45% 和 54%，分别有 42% 和 67% 的患者在这些组中达到了颅内 ORR。此外，接受 90 毫克剂量的患者的中位 PFS 为 9.2 个月，而在 7 天导入后接受每日剂量 180 毫克的布加替尼治疗的患者的中位 PFS 为 12.9 个月，并且认为两组的毒性都是可控的。

　　在这篇文章中报告了 ALTA 研究的结果，中位随访时间约为 2 年，结果与早期的研究结果一致，并为更高的布加替尼剂量提供了额外的支持。例如，研究者评估的 ORR 率为 46低剂量和高剂量研究组分别为 % 和 56%，与之前报告的结果相似。值得注意的是，低剂量组的中位 PFS 和中位 OS 分别为 9.2 个月和 29.5 个月，而接受高剂量布加替尼的患者分别为 16.7 个月和 34.1 个月。1

　　研究作者评论说：“为什么布加替尼与克唑替尼后环境中任何第二代或第三代 ALK 抑制剂迄今为止记录的最长的中位 PFS 相关，只是部分理解。”

　　他们还指出，“在临床前，[布加替尼] 对使用克唑替尼后出现的 ALK 耐药突变的活性比色瑞替尼或艾乐替尼的活性更广，但不是劳拉替尼的活性。这是否反映了临床前模型遗漏的临床抗 ALK 活性的某些方面，或者布加替尼固有的一些临床相关的非 ALK 相关活性，但在其他药物中没有，必须加以考虑。”1

　　在专门针对脑转移患者亚组的研究终点中也看到了高剂量方案的益处。例如，接受低剂量和高剂量布加替尼的患者的颅内 ORR 分别为 50% 和 67%，相应的颅内 PFS 时间中位数分别为 12.8 个月和 18.4 个月。此外，高剂量组的颅内反应持续时间是低剂量组的近 2 倍(分别为 9.4 个月和 16.6 个月)。

　　探索性多变量分析表明，研究者评估的靶病变反应深度与 PFS 和 OS 独立相关。例如，最佳目标病灶收缩率为 0% 的患者的中位 PFS 和中位 OS 分别为 3.6 个月和 19.5 个月。相比之下，对于那些最佳目标病灶收缩率为 76% 至 100% 的患者，中位 PFS 为 8.3 个月(风险比 [HR]，0.26 与无收缩相比;95% CI，0.13-0.51)并且未达到中位 OS( HR，0.27 与无收缩相比;95% CI，0.12-0.60)。

　　另一个发现是对克唑替尼的反应是对布加替尼反应的预测因子。在更长的随访中没有观察到新的安全信号。

　　“在未来的靶向治疗试验中，颅内与颅外疗效和反应深度可能是重要的终点，在比较试验之间的数据时，对先前克唑替尼的反应可能是重要的考虑因素，”研究作者总结道。

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