新数据表明 c-MET 抑制在 EGFR TKI 耐药性 NSCLC 中的潜在作用

　　大约十分之一的非小细胞肺癌 (NSCLC) 患者具有EGFR突变，使他们有资格在一线接受 EGFR 酪氨酸激酶抑制剂 (TKI) 治疗。然而，这些患者中几乎 100% 会对药物产生耐药性，这种耐药性发生在治疗开始后平均 1 年。

　　大约一半的 EGFR TKI 耐药患者具有 T790M 突变，但在其他情况下，获得性耐药与其他机制有关，包括MET原癌基因的扩增或激活 c-MET 通路的畸变。

　　“cMET 是 NSCLC 中一个新兴的新靶点，在 NSCLC 患者的 2 个亚组中发挥着重要作用，”费城 Fox Chase 癌症中心胸部肿瘤内科和分子治疗项目的医学博士、医学博士 Yanis Boumber 解释说，宾夕法尼亚州。“c-MET 的第一个作用是作为一部分肺癌的驱动突变。第二个作用是在EGFR突变的 NSCLC患者中对 EGFR TKI 进展产生耐药性。”

　　“虽然很难估计，c-MET 驱动突变可能发生在大约 2% 到 3% 的患者中，并且检测这种突变比检测EGFR稍微复杂一些，”Boumber 博士说，并指出这些主要突变是比较少见。

　　可能从 c-MET 抑制中受益的更大组患者包括那些对与异常 c-MET 活性相关的 EGFR TKI 治疗耐药的非小细胞肺癌患者。

　　“目前，如果您患有耐药性疾病并且没有 T790M 突变，则没有标准的护理，”Boumber 博士说。“很多患者接受化学疗法，其中存在约25%的肿瘤收缩率，并明确，根据限于现有的数据，EGFR-mutant患者导出从免疫治疗药物较新的肺癌患者无相比更少益处EGFR突变。

　　“我们迫切需要新的组合，因为这些患者的选择相对有限。”

　　多项试验正在研究 c-MET 抑制对 EGFR TKI 耐药的 NSCLC 的潜力：例如，一项 3 期试验(ClinicalTrials.gov 标识符：NCT01456325)评估了 onartuzumab，一种抗 c-MET 单克隆抗体，与 EGFR 联合使用- 与单独使用厄洛替尼相比，靶向厄洛替尼。然而，在中期分析中没有发现总生存期的改善，导致试验终止。

　　第二项 3 期试验(ClinicalTrials.gov 标识符：NCT01244191)在局部晚期或转移性非鳞状 NSCLC 患者中评估了非选择性 TKI、tivantinib 联合厄洛替尼与单独厄洛替尼的比较。同样，当总生存期没有改善的合理前景时，试验在中期分析中终止。

　　然而，Boumber 博士指出，这两项试验都没有根据EGFR状态选择患者。他补充说，在EGFR突变型 NSCLC中新型选择性 c-MET 抑制剂的最新研究具有令人鼓舞的数据。

　　在第 18 届世界肺癌大会上，发表了 2 项关于 MET TKI、savolitinib 的研究。

　　在 TATTON 1b 期扩展队列中，savolitinib 加 osimertinib(用于 T790M 阳性 NSCLC 患者)在EGFR突变疾病和MET阳性对一线、第一代和第二代 EGFR TKI 获得性耐药的患者中进行了评估。在先前接受第一代或第二代 EGFR TKI 治疗后出现疾病进展的患者中，53% 的 T790M 阴性患者有部分反应，57% 的 T790M 阳性患者有部分反应。1

　　另一项 1b 期试验在EGFR突变、MET扩增的晚期 NSCLC患者中评估了 savolitinib 加吉非替尼，这些患者在先前的 EGFR TKI 治疗中出现进展。大约三分之一 (31%) 的患者有部分反应。2

　　“基于这些早期数据，我预计 EGFR 抑制剂与 c-MET 抑制剂的组合将在未来 2 或 3 年内成为一种新的治疗选择，”Boumber 博士说。

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