用依鲁替尼培养 CAR T 细胞能否提高其在 CLL 中的疗效？

　　嵌合抗原受体 (CAR) T 细胞 (CAR-T) 疗法在慢性淋巴细胞白血病 (CLL) 中的疗效落后于它们在其他血液系统恶性肿瘤(如急性淋巴细胞白血病或弥漫性大 B 细胞淋巴瘤)中的疗效。

　　人们越来越认识到，CLL 中的某些 CAR-T 不足是由于 CLL 患者中 T 细胞的适应性受损。然而，一些研究表明，CLL 的持续缓解与用于制造 CAR-T 疗法的单采产品中分化程度较低的早期记忆表型 T 细胞的富集有关。1这些发现激发了人们对在免疫疗法制造过程中增强这种 T 细胞群的方法的兴趣，作为克服治疗耐药性的可能途径。

　　现在，《国际癌症杂志》上的一项小型研究报告说，用酪氨酸激酶抑制剂依鲁替尼培养 CLL 患者的 T 细胞——除其他作用外，抑制 T 细胞分化的通路——提高了 T 细胞的活力、功能和扩展。 CLL 患者来源的 CAR T 细胞以及用分化较少的表型丰富它们。2

　　“在培养中，当它们用依鲁替尼治疗时，它们可以阻止 T 细胞分化，这就[创造]了你想要用于过继 T 细胞疗法的种子群，”微生物学助理教授 Joseph A. Fraietta 博士指出。宾夕法尼亚大学高级细胞治疗中心实体肿瘤免疫治疗实验室主任，他没有参与这项研究。“如果结果成立，我认为，对于这些需要 CAR T 细胞治疗以获得长期持久缓解的患者来说，这可能是向前迈出的一大步。”

　　在这项研究中，来自德国的一组研究人员从 8 名 CLL 患者和 9 名健康人身上提取了外周血单个核细胞。他们使用标准方案将它们培养到 CD19 导向的 CAR-T 细胞中，但在两种不同的条件下进行：一种没有依鲁替尼，另一种是在存在依鲁替尼的情况下。

　　在一系列分析中，作者发现尽管 CLL 衍生细胞在 CAR-T 生成期间的细胞增殖通常比健康细胞低得多，但 CLL 患者衍生的 CAR-T 细胞的绝对数量在与依鲁替尼补充培养。在用 B 淋巴母细胞系刺激细胞的试验中，补充了依鲁替尼的 CAR T 细胞也产生了更多的细胞因子，并且还表达了较少的细胞耗竭标志物，如 LAG-3、TIM-3 和 PD-1，这会阻碍 T 细胞功能。

　　用依鲁替尼培养 CLL 患者来源的健康细胞对 CD4+ 和 CD8+ T 细胞的比例没有影响，但对处于低分化状态的早期 T 细胞的比例有影响。干细胞记忆样 T 细胞和作者所谓的“幼稚样 T 细胞”被认为对 CAR T 细胞的产生及其在体内的长期持久性很重要。作者报告说，依鲁替尼补充剂丰富了来自 CLL 患者和具有这些表型的健康人的两种产品。

　　Fraietta 博士解释说：“人们认为这些细胞可能具有这种自我更新潜力 [和] 更高程度的增殖能力，”使它们更有能力在患者体内扩增并在肿瘤部位快速分化。

　　也就是说，尽管研究作者认为依鲁替尼通过抑制在 T 细胞分化中发挥作用的白介素 2 诱导型 T 细胞激酶具有这种增强作用，“我仍然认为我们对什么机制是，”弗赖埃塔博士说。“我很想看到 ...对依鲁替尼正在做什么的更多机械洞察。”

　　尽管这些药物增强型 CAR-T 产品的临床益处还有待测试，“据我们所知，目前的研究提供了第一个概念证明，即基于依鲁替尼的 CAR-T 生产可能有益于高效的 CAR-T CLL 患者的细胞产品，”作者总结道。然而，他们指出，在 CAR-T 产品中，具有较少分化表型的 CLL 衍生 T 细胞的比例相对较小——在一位数的百分比范围内——并且可以改进。

　　该方法与其他团队探索的优化 CAR-T 生产的其他策略一致。例如，一项正在进行的研究正在调查 bb21216(一种 B 细胞成熟抗原 (BCMA) 靶向 CAR-T)的功效，同时在磷酸肌醇 3-激酶抑制剂存在的情况下制造，该抑制剂被认为可以丰富 CAR-T记忆样T细胞的产物。3

　　Fraietta 博士及其同事在 2016 年进行的先前研究发现，在接受超过 5 个周期的依鲁替尼治疗的 CLL 患者随后接受 CD19 导向的 CAR-T 治疗后，CAR T 细胞的扩增得到改善，这与患者呈正相关'临床反应。4后来的研究表明，依鲁替尼可改善 CLL 患者的 T 细胞数量和功能，并且这些细胞显示出分化程度较低的 T 细胞表型的迹象，Fraietta 博士说。5

　　Fraietta 博士说，在制造过程中直接用依鲁替尼培养 T 细胞可能有好处。然而，奇怪的是，在他 2016 年的研究中，将培养的 T 细胞暴露于依鲁替尼并没有改变 T 细胞增殖和转导效率。虽然这种差异的原因是个谜，但它可能与 T 细胞的起始质量有关，Fraietta 博士承认，并指出他的团队使用来自患者的 T 细胞，这些患者可能因先前的多种治疗线而受到重创.

　　Fraietta 博士说，Fraietta 博士希望在 CAR-T 制造之前看到德国团队细胞的彻底表征。“你是从某种真正的、假性耗竭的 T 细胞群开始，伊布替尼是在逆转这种耗竭状态，还是从更高质量的CLL患者的T 细胞开始?”

　　他补充说，看到他们最终的 CAR-T 产品更详细的特征也很好。“该领域的一个大问题是我们对这些人群的定义各不相同。当然，有一些保守的标记，但每个人都在使用 ...定义类似天真的种群或中央记忆种群的不同方法。因此，它们是否真的是相同的 [细胞] 是一个悬而未决的大问题。..我们唯一能做到的就是使用单细胞测序技术。”

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