为什么心脏毒性不应阻止使用依鲁替尼治疗 CLL 或 SLL

　　几年前，临床医生开始研究一种名为伊布替尼的新型酪氨酸激酶抑制剂，用于治疗慢性淋巴细胞白血病 (CLL)和小淋巴细胞白血病 (SLL)。早期临床试验表明，该药物超越了先前的标准，被誉为革命性的新疗法。然而，对心血管毒性的担忧在某种程度上使庆祝活动黯然失色。随着依鲁替尼治疗 CLL/SLL 的最终临床试验结果现已公布，以及多年积累的副作用数据，研究人员相信益处仍然存在，心脏毒性的威胁不应成为阻碍。

　　CLL/SLL 一直难以治疗。某些基因突变——17p 缺失、TP53缺失或突变、11q 缺失和未突变的免疫球蛋白重链可变区基因 (IGHV)——使患者面临早期死于癌症的高风险。初始治疗后复发的疾病也与预后不良有关。化学免疫疗法改善了无进展生存期 (PFS) 和总生存期 (OS)，但治疗后进展的患者几乎没有选择。

　　依鲁替尼改变了这种情况。RESONATE 试验是一项开放标签的 3 期研究，将这种实验药物与基于奥法木单抗的化学免疫疗法进行比较，为先前接受过治疗的患者带来了优异的结果，导致 FDA 在这种情况下批准。1但不良事件引起了关注，特别是长期使用依鲁替尼会导致心律失常和高血压。虽然研究人员和患者在等待试验的长期数据，但他们也担心心脏毒性是否会阻止依鲁替尼似乎提供的 CLL/SLL 护理革命。

　　《美国血液学杂志》上的一项研究对 RESONATE 研究进行了最终分析。2在初始试验中，接受过一种或多种先前治疗的复发/难治性 CLL 或 SLL 患者随机接受依鲁替尼(195 名患者)或奥法木单抗(196 名患者)。作为扩展调查的一部分，根据他们对初始研究治疗的反应，允许对照组中的患者换用依鲁替尼。

　　RESONATE 的第一份报告显示，与接受奥法木单抗治疗的患者相比，随机接受依鲁替尼治疗的患者的疗效有所提高。该论文似乎证实了最初的发现。经过 74 个月的随访，依鲁替尼组入组患者的 PFS 显着延长——44.1 个月，而奥法木单抗组为 8.1 个月。(依鲁替尼的 PFS 比该研究早期报告中提到的 51 个月略短。)3这种差异包括 82% 的遗传高危疾病患者。研究进入五年后，依鲁替尼队列中 40% 的患者的疾病没有进展，而ofatumumab 队列中的患者只有 3% 的疾病没有进展。

　　“数据重申了依鲁替尼对 CLL 的长期疗效，”在哥伦布市俄亥俄州立大学综合癌症中心研究白血病的医学博士 Jennifer Woyach 说，他是该研究的资深作者。

　　由于扩展研究的交叉允许，OS 更难确定。随机化 6 年后，依鲁替尼组的 OS 为 67.7 个月，ofatumumab 组的 OS 为 65.1 个月。为了区分两种处理方法之间的差异，研究人员进行了一项称为保阶结构失效时间的分析。该分析显示“两组之间存在明显差异，”英国圣詹姆斯医院的顾问血液学家、该研究的主要作者 Talha Munir 医学博士说。

　　结果证实了过去几年数据的频繁更新。事实上，马萨诸塞州波士顿哈佛医学院医学助理教授兼 CLL 中心副主任 Matthew Davids 医学博士指出，从最初发表到最终分析，服用依鲁替尼的患者的完全缓解率增加了 11%。在 Dana-Farber 癌症研究所。然而，未参与该研究的 Davids 博士指出，“需要无限期治疗才能实现和维持这些反应。”尽管如此，这项新研究澄清了初步结果。“这些数据，”Davids 博士说，“支持在这一人群中优先使用依鲁替尼而不是奥法木单抗。”

　　心血管毒性一直是依鲁替尼治疗的主要问题。这种副作用在最初的 RESONATE 报告中有所提及，进一步的调查试图准确查明哪些患者有风险以及原因。Woyach 博士使用来自接受该药物治疗的患者的 7 年数据，共同撰写了一项与依鲁替尼治疗淋巴系统恶性肿瘤相关的室性心律失常 (VA) 的研究。4基于该研究中收集的 582 名患者，依鲁替尼“在长期随访中显着增加了发生 VA 事件的风险，”作者写道。

　　最近，一组国际研究人员试图确定和表征与依鲁替尼相关的心脏毒性。5使用国际药物警戒数据库，作者发现 303 名死于与依鲁替尼治疗相关的心血管事件。他们指出，这种药物与室上性心律失常、中枢神经系统出血事件、室性心律失常、传导障碍和其他严重的心血管问题有关。“在患者护理和临床试验设计中应该考虑这些事件，”作者写道。

　　尽管心血管毒性是依鲁替尼的一个相关危险因素，但并不排除使用该药物。Davids 博士指出，布鲁顿酪氨酸激酶 (BTK)(依鲁替尼的目标)的更新和更具选择性的抑制剂正在开发中，研究将调查它们是否会减少心血管事件。此外，Munir 博士说，最近关于心脏毒性的研究中的数据主要基于接受过多种先前治疗的患者，因此不一定代表整个 CLL/SLL 人群。“依鲁替尼的大部分毒性是可以治疗的，”穆尼尔博士指出。Woyach 博士说，使用像依鲁替尼这样的有效药物的好处似乎仍然大于风险。她补充说，需要密切监测患者的心血管毒性，

　　调查人员还关注其他需要进一步改进的领域。例如，一些患者通过BTKC481S突变对依鲁替尼产生耐药性。Davids 博士指出，目前正在探索几种可能克服这种突变的新药，包括 vecabrutinib、ARQ-531 和 LOXO-305。将依鲁替尼与 venetoclax 或另一种新药联合使用可能会实现广泛缓解，使患者能够避免延长治疗时间。

　　“针对复发性 CLL 的依鲁替尼靶向治疗改变了该疾病的自然病程，”Munir 博士及其同事在他们的论文中总结道。2随着研究导致进一步治疗的进展，自然史可能会进一步改变。

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