晚期尿路上皮癌的免疫和靶向治疗相结合

　　来自 durvalumab 与相关靶向治疗相结合的新型生物标志物导向平台研究的数据支持成纤维细胞生长因子受体 (FGFR) 抑制和 durvalumab 单一疗法在生物标志物选择的化疗难治性晚期尿路上皮癌 (AUC) 患者中的临床活性，但结果并未显示任何测试组合的活性增加。这些研究结果发表在《自然医学》上。

　　Durvalumab 是一种针对程序性死亡配体 1 (PD-L1) 的免疫检查点抑制剂，已在 AUC 中显示出临床活性。AUC 通常具有许多反复出现的可靶向基因组改变。研究作者写道，虽然靶向治疗与免疫治疗的结合是 AUC 的一种有吸引力的治疗策略，但个性化联合治疗的实施很复杂，可能会导致毒性和成本增加。

　　BISCAY 是一项随机、开放标签的 1b 期试验(ClinicalTrials.gov 标识符：NCT02546661)，采用新型生物标志物驱动的多臂自适应设计和个性化方法，可快速识别 AUC 中的活性组合。

　　研究人员试图确定 durvalumab 与生物标志物选择的靶向治疗组合的安全性和有效性，包括在具有 FGFR DNA 改变的肿瘤中的成纤维细胞生长因子受体抑制剂 (FGFRi)、在具有并且没有 DNA 同源重组修复缺陷，以及 raptor-mTOR 蛋白复合物/rictor-mTOR 蛋白复合物抑制剂 (TORC1/2i) 在具有mTOR/PI3K通路的DNA 改变的肿瘤中。

　　研究人群包括 135 名化疗难治性 AUC 患者。根据基础医学分析评估的特定基因组改变分配治疗。患者被分配到 6 个治疗组中的 1 个：单独使用 durvalumab(29 名患者)、单独使用 AZD4547(FGFRi)(16 名患者)、AZD4547 加 durvalumab(21 名患者)、奥拉帕利(PARPi)加选择的 durvalumab(14 名患者)、奥拉帕利加未选择的 durvalumab(22 名患者)和 vistusertib(TORC1/2i)加 durvalumab(29 名患者)。

　　发现抗 PD-L1 疗法联合不同靶向药物的反应率适中，各研究组的反应率为 9% 至 36%，并且不符合进一步开发的疗效标准。在 durvalumab 中加入靶向治疗似乎并未增加缓解持续时间和无进展生存期 (PFS)。6 个月时，研究组的 PFS 率为 20% 至 43%，1 年 OS 率为 42% 至 56%。

　　生物标志物分析显示循环血浆 DNA 与 FGFR DNA 改变的肿瘤之间呈正相关。FGFR DNA 改变的变化与通过循环肿瘤 DNA 的顺序分析评估的临床结果相关。

　　尽管在生物标志物驱动的人群中免疫治疗和靶向治疗的组合似乎没有提高疗效，但作者表示，该研究对尿路上皮癌及其他疾病的进一步药物开发具有影响。

　　“这项以生物标志物为导向的多臂研究将 durvalumab 与 [3] 有希望的分子靶点相结合，表明这种新设计是可行的。强大的生物标志物平台，包括循环生物标志物，有助于加强疗效信号，这进一步增加了这种方法的实用性，”研究作者报告说。

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