普纳替尼（Ponatinib）治疗慢性粒细胞白血病

　　第三代酪氨酸激酶抑制剂 (TKI) 普纳替尼已被美国食品和药物管理局 (FDA) 批准用于治疗慢性粒细胞白血病 (CML)，但也存在争议。

　　普纳替尼于 2012 年首次获得加速批准。然而在 2013 年 10 月，FDA 要求制造商在启动一项调查以评估危及生命的血栓形成频率和动脉和静脉狭窄后，短暂暂停该药物的营销和销售。

　　2013 年 12 月，FDA 允许药物制造商 Ariad Pharmaceuticals 在采取新的安全措施并提供风险评估和缓解策略 (REMS) 的情况下恢复普纳替尼的营销。该机构还要求进行上市后研究以优化普纳替尼的剂量。

　　尽管存在风险，但普纳替尼非常有效，并且是目前唯一获批的对 T315I 突变有效的 TKI。

        适应症

　　从那时起，FDA 完全批准普纳替尼用于治疗成人慢性期、加速期或急变期 CML 或费城 (Ph) 阳性急性淋巴细胞白血病 (ALL)，当没有其他 TKI 指征时。该适应症还扩大到包括治疗慢性期、加速期或急变期 T315I 阳性 CML 或 T315I 和 Ph 染色体阳性 ALL 的成人。

　　普纳替尼不推荐或适用于新诊断的慢性期 CML 患者。

    给药和给药

　　尽管标签中标明 45 mg 作为普纳替尼的起始剂量，但较低的剂量与较少的不良事件 (AE) 相关。

　　“当我们将剂量减少到每天 30 或 15 毫克时，不良事件发生率显着降低。因此，在我的实践中，我每天使用 30 毫克作为起始剂量，然后减少到每天 15 毫克。这显着降低了血管事件的发生率，”德克萨斯州休斯顿 MD 安德森癌症中心的医学博士 Elias Jabbour 告诉癌症治疗顾问。

　　Jabbour 博士说，当患者达到主要反应或完全细胞遗传学反应 (CCyR) 时，他将普纳替尼减至 15 mg。“我的建议是尽快使用较低的剂量，”他说。

　　对普纳替尼 3 项临床试验的汇总数据进行的事后分析表明，剂量强度的增加与 AE 的发生率较高有关，尤其是胰腺炎、皮疹、心力衰竭、心血管事件、动脉闭塞事件，以及在较小程度上与高血压相关.例如，30-mg 剂量的普纳替尼有 10% 的动脉闭塞概率，而 45-mg 剂量的概率约为 15%。以前的缺血性疾病和糖尿病等危险因素是动脉事件的预后因素。

　　Jabbour 博士指出，“我们需要优化血管事件的每一个风险因素，如果我们发现任何我们不舒服的因素，应将患者转诊给专科医生。”

　　Ariad 还在其临床试验中将普纳替尼的起始剂量降低至 30 mg，并在患者出现主要分子反应后进一步将剂量降低至 15 mg。6

   作用机制

　　普纳替尼是第三代 TKI，可与 BCR-ABL1 高效结合，包括存在 T135I 突变时。在2 期 PACE 试验(ClinicalTrials.gov 标识符：NCT01207440)中，也没有检测到导致普纳替尼 耐药的单一BCR-ABL1突变。7

   功效

　　FDA 批准普纳替尼是基于 PACE 试验。对新诊断的 CML 患者进行了 3 期试验，但由于安全问题而提前停止。

　　第二阶段 PACE 试验

　　国际、开放标签、2 期 PACE 试验治疗了 267 名复发/难治性 CML 或 Ph 阳性 ALL 对达沙替尼或尼罗替尼具有耐药性或不可接受的毒性，或具有 T315I 突变的患者，每天一次服用 45 毫克普纳替尼。几乎所有患者都接受过至少 2 种 TKI 的既往治疗，58% 的患者接受过至少 3.8

　　中位随访 15 个月的初步分析表明，56%、46% 和 34% 的慢性期 CML 患者经历了主要细胞遗传学 (MCyR)、完全细胞遗传学 (CCyR) 或主要分子学反应 (MMR) )，分别为 12 个月。15% 的患者实现了深度分子反应(BCR-ABL 与 ABL 的比率≤​​ 0.0032%)，包括 23% 的 T315I 突变患者。

　　细胞遗传学反应的中位时间为 2.8 个月(范围，1.6-11.3 个月)，未达到反应的中位持续时间(范围，1 天至 19.4+ 个月)。

　　6 个月时，加速期和急变期 CML 患者的主要血液学缓解率分别为 55% 和 31%。MCyR 发生率分别为 39% 和 23%，CCyR 发生率分别为 24% 和 18% 的加速期或急变期 CML 患者，16% 的加速期 CML 患者发生 MMR。

　　尽管在初始分析后约 2 年将剂量减至 30 mg，但对普纳替尼 的反应在 5 年内加深。4 年时，MCyR、CCyR 和 MMR 的发生率分别增加到 59%、54% 和 39%。慢性期或急变期/Ph+ ALL 患者的 4 年 OS 分别为 77% 和 51%。82% 和 61% 的慢性期 CML 患者维持 MMCyR 和 MMR。9

　　PACE 的 5 年更新结果已在 2017 年美国临床肿瘤学会 (ASCO) 年会上公布。在慢性期 CML 患者中，MCyR 的累积缓解率为 60%，CCyR 为 54%，MMR 为 40%，MMR4.5为 24%。在 5 年时维持 MCyR 或 MMR 的概率分别为 74% 和 61%。5 年 OS 为 77%。10

　　PACE 的事后分析使用欧洲骨髓移植登记处报告的数据间接比较了普纳替尼与同种异体干细胞移植 (allo-SCT) 的疗效。与 allo-SCT 的 60.5% 和 55.8% 相比，普纳替尼的 24 个月和 48 个月 OS 率分别显着提高，分别为 84% 和 72.7%(分别为P= .004 和 =.013)慢性期 CML 患者。

　　然而，在加速期 CML 患者中，与 allo-SCT 相比，存活率没有差异。11

　　第 3 阶段 EPIC 试验

　　开放标签的 3 期 EPIC 试验(ClinicalTrials.gov 标识符：NCT01650805)随机分配 307 名新诊断的慢性期 CML 患者，每天一次接受普纳替尼(45 毫克)或伊马替尼(400 毫克)治疗，直至疾病进展或出现不可接受的毒性。

　　由于担心其他试验中使用普纳替尼的血管 AE，该试验于 2013 年 10 月 17 日提前终止，将主要终点分析限制为 12 个月。此时，伊马替尼组和普纳替尼组中分别有 13 名和 10 名患者可进行评估。80% (10) 服用波纳替尼的患者和 38% (5) 服用伊马替尼的患者在 12 个月时达到 MMR (P= .074)。12

   安全

　　普纳替尼的处方信息对动脉闭塞、静脉血栓栓塞和心力衰竭进行了黑框警告，在临床试验中分别发生在 35%、6%、9% 的患者中。

　　在 PACE 试验中，慢性期 CML 患者中最常见的任何级别的治疗相关 AE (TRAE) 是皮疹、皮肤干燥、腹痛、头痛、脂肪酶增加、疲劳、便秘、肌痛、关节痛、血小板减少症和中性粒细胞减少症。5 年更新证实了这些 TRAE，并发现大多数 AE 发生在治疗的第一年内。

　　心血管、脑血管和外周血管事件分别发生在 7.1%、3.6% 和 4.9% 的患者中，但在 2.2%、0.7% 和 1.6% 的病例中被认为与普纳替尼相关。

　　5 年更新报告指出，29% 的慢性期 CML 患者发生动脉闭塞事件，其中 23% 是严重的。

　　在减量前未发生动脉闭塞事件的患者中，减量后动脉闭塞事件的发生率为 17%。

   结论

　　普纳替尼在 CML 患者中非常有效，但最佳剂量仍在确定中。目前的试验正在评估 30 毫克的初始剂量，当达到反应时减少到 15 毫克。

　　AE，尤其是动脉闭塞事件，在较低剂量下发生的频率要低得多。Jabbour 博士说：“较低剂量与 45 毫克剂量一样有效，但更安全，血管事件发生率较低。

　　“每位 T315I 突变患者和任何未能通过第二代 TKI 的患者都是候选者。但我认为我们不应该轮换第二代 TKI。例如，如果患者达沙替尼治疗失败，而您给予尼罗替尼，则反应率非常低。”

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