BCR-ABL 酪氨酸激酶抑制剂可能会增加慢性粒细胞白血病的心血管事件

　　新一代 BCR-ABL 酪氨酸激酶抑制剂 (TKIs) 达沙替尼、尼罗替尼和普纳替尼可能有助于改善主要分子反应 (MMR)，但它们不会提高 1 年的总生存率，并可能增加慢性粒细胞白血病患者的心血管闭塞事件(CML)，一项分析发现。

　　在选择 TKI 进行治疗时，研究小组建议根据治疗目标和患者的医疗背景和状况做出决定。在进一步研究发现心血管闭塞事件的特定危险因素之前，所有接受这些新一代 TKI 治疗的患者都应在治疗期间经常进行监测，并进行长期随访。

     伊马替尼与新一代 TKI 的比较

　　在 CML 患者中使用普纳替尼进行的 3 期试验因血管闭塞事件增加而停止后，比利时研究人员决定调查其他新一代TKI 中是否可能发生类似风险[LB1]。为了评估全球收益-风险，该团队在其荟萃分析中纳入了 MMR 和总生存期。

　　研究人员使用从 PubMed、Scopus、Cochrane 图书馆数据库、国际大会摘要和试验注册处收集的数据，分析了 10 项随机临床试验(3043 名患者)，发现使用达沙替尼增加了血管闭塞事件的风险(总体反应 [OR] , 3.86)、尼罗替尼 (OR, 3.42) 和波纳替尼 (OR, 3.47) 与伊马替尼在 CML 患者中的比较。没有发现博舒替尼的显着差异(OR，2.77)。

　　“我们建议应该更频繁地监测接受这些分子治疗的患者，”研究作者、比利时布鲁塞尔那慕尔大学的药学博士 Jonathan Douxfils 告诉癌症治疗顾问。“由于我们无法访问个人数据，因此无法明确确定心血管闭塞事件风险占主导地位的患者类别。因此，提议的强化监测应适用于所有接受这些分子治疗的患者。”

　　分析表明，与伊马替尼相比，新一代 TKI 增加了 1 年的 MMR 率(OR，2.22)。但研究人员发现，1 年的总生存率没有统计学差异。

     选择正确的 TKI 疗法

　　根据这些数据，Douxfils 表示，医生在选择最佳 TKI 疗法时应考虑治疗目标。

　　对于老年患者，他说提高生存率是主要目标，这意味着伊马替尼仍然是一个很好的选择。对于预期寿命超过 10 年且正在接受治疗以达到深度分子反应从而可能结束治疗的患者，应首选达沙替尼和尼罗替尼。

　　不过，他告诫说，在使用达沙替尼或尼罗替尼作为一线治疗药物之前，医生应筛查患者是否存在糖尿病和既往血管闭塞事件等潜在危险因素。对于二线和三线治疗，Douxfils 博士表示，治疗选择应基于突变分析、既往不良事件和患者的医疗状况。

　　“如果出现不耐受或耐药性，患者可以改用其他获批用于一线治疗的 TKI 之一，”他在接受癌症治疗顾问采访时说。“如果仍然发生治疗失败，则首选更有效的 TKI，例如博舒替尼或普纳替尼。”

　　他进一步警告说，普纳替尼仅用于 T315I 突变的患者，应避免用于预后良好的患者。

     呼吁更多的研究和监管

　　展望未来，Douxfils 博士敦促监管机构重新评估这些药物引起血管闭塞事件的风险。他还说，必须一致报告癌症试验中的心血管事件，并且应该实施特定的登记制度，以便在现实生活中前瞻性地收集这些数据。

　　例如，在本次调查中，研究人员无法访问个人数据和事件发生时间数据。他们指出，研究之间评估标准的差异可能会导致偏见。

　　与新一代 TKI 相比，伊马替尼的副作用也必须进一步研究并在选择治疗时权衡。例如，已发现伊马替尼可改善糖尿病和 CML 患者的空腹血糖水平。2

　　但达沙替尼与出血相关事件、体液潴留、心血管事件、肺动脉高压和 QT 延长有关。3研究人员发现尼罗替尼可能与动脉血管闭塞事件有关。4

　　“临床试验擅长证明药物的功效，但由于患者数量有限且随访时间相对较短，因此它们确定潜在副作用的能力往往受到很大限制，”助理教授 Rizwan Romee 医学博士说密苏里州圣路易斯华盛顿大学医学院医学博士在接受癌症治疗顾问采访时表示。

　　他说，根据这项研究的结果，临床医生必须重新思考他们如何为 CML 患者选择 TKI，并仔细监测他们是否有任何重大心血管事件。Romee 博士还强调了设计旨在减少这些药物引起的心血管并发症的前瞻性研究的重要性。

　　Michael Mauro 医学博士、威尔康奈尔医学教授和纽约纪念斯隆凯特琳癌症中心的主治医师补充说，重要的是检查来自所有可用 TKI 的多项试验的汇总数据，以帮助更好地了解血管毒性观察结果.他说临床医生应该考虑白血病反应、随之而来的副作用以及最终的总生存率等相互竞争的议程。

　　“我们在治疗 CML 方面进入了一个新时代，这种疾病已经可以在功能上治愈，这需要改变观点，”毛罗博士告诉癌症治疗顾问。“在对抗 CML 的战争中取得成功意味着最大限度地减少副作用的附带损害，并将缓解的竞赛视为马拉松，而不是短跑。我们有风险相对较低的高效疗法;我们需要保持批判性，并非常精确地使用它们。”

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