瑞博西尼/来曲唑组合治疗绝经后 HR+/HER2- 晚期乳腺癌的显着 OS 获益

　　在激素受体 (HR) 阳性、HER2 阴性晚期乳腺癌绝经后患者的一线治疗中，与来曲唑相比，瑞博西尼(Kisqali) 和来曲唑的组合显示出具有统计学意义和临床意义的总生存期 (OS) 益处仅根据 2021 年 ESMO 大会期间提交的 MONALEESA-2 3 期试验 (NCT01958021) 的结果。1

　　结果表明，添加瑞博西尼的由超过12个月的延长中位OS，在63.9个月用于组合VS51.4个月对来曲唑单独(HR，0.76; 95%CI，0.63-0.93;P= 0.004)。

　　“瑞博西尼联合内分泌治疗是唯一具有 OS 益处的一线治疗方法，因此应该被视为 HR 阳性、HER2 阴性乳腺癌的首选治疗方案，”医学教授、医学教授 Gabriel Hortobagyi 说。德克萨斯大学 MD 安德森癌症中心乳腺癌医学系主任、乳腺癌医学肿瘤学系项目主任康纳利博士在介绍数据时说。“无论内分泌治疗伙伴、治疗线或绝经状态如何，使用瑞博西尼的 MONALEESA 试验都显示出一致的 OS 益处。”

　　MONALEESA-2 试验的第一个主要终点分析于 2016 年提出，该试验检查了瑞博西尼加来曲唑在 HR 阳性、HER2 阴性晚期乳腺癌患者的一线治疗中的组合。当时，与来曲唑加安慰剂相比，联合用药的无进展生存期 (PFS) 显着更长。2在 2018 年第二次中期分析时，与安慰剂加来曲唑相比，该组合显示出统计学上显着的 PFS 获益，中位 PFS 分别为 25.3 个月和 16.0 个月(HR，0.568，P= 9.63 x 10-8 )。3

　　此外，3 期 MONALEESA-7 (NCT02278120) 和 MONALEESA-3 (NCT02422615) 试验均表明，在 HR 阳性、HER2 -阴性晚期乳腺癌。4,5

　　在这里，研究人员报告了 MONALEESA-2 研究的最终 OS 分析。

　　该研究共招募了 668 名绝经后 HR 阳性、HER2 阴性晚期乳腺癌患者，这些患者之前未接受过晚期疾病的治疗。允许先前的辅助或新辅助内分泌治疗，并根据是否存在肝和/或肺转移对患者进行分层。

　　患者按 1:1 的比例随机接受 600 mg 每天服用 3 周、停药 1 周的瑞博西尼 加每天 2.5 mg 来曲唑(n = 334)，或安慰剂加 2.5 mg/天来曲唑( n = 334)。

　　主要终点是 PFS，根据 RECIST v1.1 标准进行局部评估，关键次要终点是 OS。选择的次要终点包括总体反应率、临床受益率、安全性和生活质量。

　　根据 Hortobagyi 的说法，统计设计需要大约 400 例死亡用于最终协议指定的 OS 分析。使用分层测试策略，并且仅当 PFS 结果为阳性时，才在 5-look 组序贯设计下测试 OS。预先指定的 Lan-DeMets (O'Brien-Fleming) 终止边界被定义为单侧P值为 0.0219 或更低，并且该研究有大约 90% 的功效来检测 OS 的差异。此外，还对第一次后续化疗的时间进行了探索性分析。

　　Hortobagyi 指出，在 2021 年 6 月的数据截止时，中位随访时间为 80 个月，这是迄今为止 CDK4/6 抑制剂报告的最长时间。当时 92.4% 的患者已停止治疗，但值得注意的是，瑞博西尼组仍在接受治疗的患者人数是安慰剂组的近两倍(分别为 9.0% 和 5.1%)。停止治疗的最常见原因是疾病进展 (69.9%)。

　　其他数据显示，随着时间的推移，添加瑞博西尼导致 OS 获益增加。4 年 OS 率的差异为 5.7%，有利于联合用药与单独使用来曲唑(分别为 60.9% 和 55.2%)。5 年 OS 率的差异为 8.4%(分别为 52.3% 和 43.9%)，6 年 OS 率的差异为 12.2%(分别为 44.2% 和 32.0%)。

　　Hortobagyi 说：“预先指定的亚组分析显示，关键亚组的 OS 获益在表现状态、年龄、种族、位置、既往新辅助或辅助治疗以及转移部位的数量和位置方面具有一致的优势。”“值得注意的是，某些亚组中的患者数量较少，因此置信区间很宽。”

　　关于停止研究方案后的后续治疗，安慰剂组更多的患者接受 CDK4/6 抑制剂的后续治疗 (34.4%)，而联合组的患者 (21.7%)。

　　此外，发现添加瑞博西尼将首次化疗的时间延迟了大约 1 年。探索性分析的结果显示，联合组至首次化疗的中位时间为 50.6 个月，而安慰剂组为 38.9 个月(HR，0.74;95% CI，0.61-0.91)。

　　在安全性方面，联合用药的中位治疗持续时间约为 2 年，而单独来曲唑为 1 年。经过 80 个月的随访，没有发现新的安全信号，大多数不良反应 (AE) 发生在治疗的第一年。特别感兴趣的最常见的 3/4 级 AE 是中性粒细胞减少症(联合用药为 63.8%，单独来曲唑为 1.2%)、肝胆毒性(分别为 14.4% 和 4.8%)、QT 间期延长(分别为 4.5% 和 2.1%) )和间质性肺病/肺炎(分别为 0.6% 和 0%)。

　　“这是迄今为止任何 3 期晚期乳腺癌试验中报告的最长的中位生存期，” Hortobagyi 总结道。

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