不断发展的转移性黑色素瘤治疗方法提高了生存率

　　黑色素瘤在美国是一种越来越常见的疾病——在过去十年中，男性的发病率上升了 33%，女性的发病率上升了 23%——当疾病在晚期被诊断出来时，患者的预后通常很差。1

　　随着 2011 年靶向免疫检查点受体 CTLA-4 的疗法 ipilimumab 的获批，以及全身免疫疗法的进一步临床开发，转移性黑色素瘤患者的预后有所改善。除了 ipilimumab 之外，如今还有针对BRAF突变、MEK 和程序性死亡 1 (PD-1) 受体的疗法。

　　随着新数据的出现，免疫疗法的作用不断发展。最近一期《新英格兰医学杂志》包含的文章更新了我们对联合 BRAF-MEK 抑制作用和使用 PD-1 抑制剂对BRAF阴性疾病患者的认识。

　　大约 50% 的黑色素瘤患者存在BRAF(一种细胞内信号激酶)的激活突变。1Vermurafenib 和达拉非尼特异性靶向突变的 BRAF，抑制其激活下游通路。

　　患者的BRAF-突变转移性黑色素瘤，与BRAF抑制剂治疗，而使用达卡巴嗪治疗整体(OS)和无进展生存期(PFS)提高。2-4第三个 BRAF 靶向药物曲美替尼是 MEK 1 和 MEK 2 的小分子抑制剂，它们是 BRAF 下游 MAP 激酶途径的组分，被认为在 BRAF 介导的肿瘤发生中起关键作用。

　　在临床试验中，曲美替尼单药治疗在BRAF突变患者中的反应率低于维罗非尼，但与达卡巴嗪相比，OS 和 PFS 有所改善。

　　2012 年，研究人员发表了一项 1/2 期试验的结果，该试验评估了达拉非尼和曲美替尼联合治疗具有BRAFV600 突变的黑色素瘤。在主要疗效终点 (PFS) 上，结果显示，与达拉非尼单药治疗相比，150 毫克达拉非尼加 2 毫克曲美替尼的组合显着延长了生存期，反应率高(分别为 76% 和 54%)和 12 个月单药治疗组的 PFS 分别为 41% 和 9%。

　　上个月发表在《新英格兰医学杂志》上的一项 3 期研究发现，与威罗菲尼单药治疗相比，联合治疗显着改善了 OS(主要终点)(死亡风险比，0.69;95% CI：0.53,0.89;P= 0.005)。

　　在这项研究中，法国南部维勒瑞夫-巴黎南部 Gustave Roussy 肿瘤研究所和 INSERM 的主要作者 Caroline Robert 医学博士和同事随机分配了含有BRAFV600 突变的转移性黑色素瘤患者接受达拉非尼联合治疗。 150 mg 每日两次)加曲美替尼(2 mg 每日一次)或威罗菲尼单药治疗(960 mg 每日两次)。

　　联合治疗的中位 PFS(11.4 个月)比单药治疗(7.3 个月)更长，显着降低了进展风险(P<0.001)。值得注意的是，除了 ECOG 体能状态为 1 级的患者外，所有亚组的联合治疗均改善了 OS，其治疗效果相同;所有分析亚组的 PFS 均得到改善。

　　与这些药物的单药治疗相比，联合治疗呈现出不同的不良事件模式。在 1/2 期研究中，与单独使用达拉非尼相比，该组合的不良反应包括更频繁和更严重的发热以及更频繁的胃肠道事件;有趣的是，该组合导致皮肤不良反应的发生率较低，包括痤疮样皮炎和皮肤鳞状细胞癌 (SCC)，这是与曲美替尼单药治疗相关的剂量限制性毒性。

　　在 3 期研究中，与治疗相关的不良事件在两组中都很常见，导致 13% 接受联合治疗的患者和 12% 的威罗菲尼单药治疗组患者停药。

　　发热和射血分数降低(曲美替尼单药治疗的一个特征)是停止联合治疗的最常见原因，而关节痛是维罗非尼最常见的原因。联合组中超过 1% 的患者发生的 3 级反应为发热 (4%) 和射血分数降低 (4%);在单药治疗组中，这些症状是关节痛 (4%)、皮疹 (9%) 和皮肤 SCC (17%)。

　　值得注意的是，联合治疗组中 1% 或更少的患者出现 3 级皮肤反应。每组中约有三分之一的患者需要减少剂量，一半需要中断剂量。联合治疗的发热和威罗非尼的皮疹是减少或中断剂量的最常见原因。

　　这项 3 期研究的结果与早期的 1/2 期研究一致，并支持使用联合 BRAF-MEK 抑制剂治疗具有BRAF突变的转移性黑色素瘤。与任一 BRAF 抑制剂作为单一疗法相比，该组合可改善 OS 和 PFS，并且严重不良反应的发生率较低。

　　对于不携带BRAF突变的转移性黑色素瘤患者(大约一半)，前景并没有显着改善。一种建议的方法是破坏 PD-1 受体的活性，这是 T 细胞共刺激途径中的一个重要免疫检查点，当与其配体之一(PD-L1 或 PD-L2)结合时，会下调和抑制免疫系统。

　　与达卡巴嗪化疗相比，PD-1 抑制剂先前已被证明可在易普利姆玛难治性转移性黑色素瘤患者中产生强大的客观反应率，而一种此类药物，派姆单抗，目前已上市。

　　在去年发表的一项剂量范围试点研究中，第二种 PD-1 抑制剂纳武单抗在每 2 周 3.0 毫克/千克剂量治疗的患者中达到了 41% 的客观反应。在 24 周时，接受该剂量治疗的患者中有 55% 存活且没有进展。

　　在随后的 3 期研究中，与化疗相比，nivolumab 在易普利姆玛难治性转移性黑色素瘤患者中产生了更高的客观缓解率(分别为 32% 和 11%)。9

　　另一项 3 期研究是针对转移性黑色素瘤患者进行的，因为他们没有BRAF突变。这项研究的结果也由 Robert 及其同事于上个月发表，结果表明，nivolumab 治疗显着改善了 OS 和 PFS(两者，P<0.001)。

　　研究人员将先前未经治疗的患者随机分配接受纳武单抗(每 2 周 3 mg/kg)或达卡巴嗪化疗(每 3 周1,000 mg/m2)治疗。死亡率大幅降低，OS 和 PFS 降低约 60%。

　　Nivolumab 耐受性良好。最常见的不良事件是疲劳、瘙痒和恶心，发生率高达 20%。

　　然而，3/4 级不良事件不太常见：瘙痒 (0.5%)、腹泻 (1.0%)、皮疹 (0.5%) 和呕吐 (0.5%)。不良事件导致纳武单抗组 6.8% 和达卡巴嗪组 11.7% 的患者停止治疗。

    概括

　　随着黑色素瘤发病率的增加，临床医生面临着早期识别和治疗疾病的新挑战。

　　然而，一些患者被诊断为晚期疾病，而另一些患者在初始治疗后疾病进展。靶向治疗改善了转移性黑色素瘤患者的预后和生存率，但并非所有患者都对目前可用的治疗有反应或耐受。

　　联合 BRAF-MEK 抑制可在不增加严重毒性的情况下获得更高的存活率和反应率，并且可能成为一种标准方法——但仅适用于BRAF突变的患者。BRAF阴性疾病中PD-1 抑制剂纳武单抗的新研究为转移性黑色素瘤人群的这一部分提供了希望。

　　Nivolumab 目前正在接受美国食品和药物管理局批准的优先审查，预计将于 2015 年初做出决定。如果获得批准，它将与 pembrolizumab 一起加入 PD-1 抑制剂类别，用于治疗转移性黑色素瘤。

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