基于 cfDNA 的 MRD 评估是可行的，在复发/难治性 CLL 中产生高度一致的结果

　　与 4 色流式细胞术相比，基于无细胞 (cf) DNA 的微小残留病 (MRD) 检测的使用证明了可行性和高度一致的结果，并在接受治疗的慢性淋巴细胞白血病 (CLL) 患者中改进了 MRD 检测。根据 2021 年 CLL 国际研讨会期间提交的 CLL2-BAAG 试验 (NCT03787264) 的 2 期数据，限时 维奈托克 (Venclexta)、acalabrutinib (Calquence) 和 obinutuzumab (Gazyva)。1

　　此外，基于 cfDNA 的方法被认为是一种成本更低、速度更快的方法，当两者结合使用时，可以补充流式细胞术，以更好地改善该患者群体的 MRD 检测。

　　“与仅通过血液相比，cfDNA 似乎更准确地反映了全身的 CLL 负担，并且与流式细胞术相比，这些方法似乎在残留淋巴结和循环细胞较少的患者中具有最大的优势，这就是德国科隆大学医院血液学、免疫学、感染学、重症监护和肿瘤学部的主要研究作者 Moritz Fürstenau 医学博士在虚拟演示中说会议期间。

　　检测不到 MRD (uMRD) 状态是改善 CLL 患者生存结果的预测因素。然而，如汇总分析所示，通过流式细胞术进行的常规 MRD 评估已证明存在缺陷。2

　　此外，尽管在外周血和骨髓中达到 uMRD 状态，但在淋巴结区有残留病灶的 CLL 患者的预后较差，这突显了流式细胞术评估 MRD 并不能反映所有区室中残留病灶的未满足需求。

　　在由德国 CLL 研究组进行的多中心、研究者发起的 2 期 CLL2-BAAG 试验中，研究人员招募了 46 名复发/难治性 CLL 患者接受苯达莫司汀减瘤治疗，随后单独接受 1 个周期的 obinutuzumab，然后在 acalabrutinib 加入第 2 周期和第 3 周期开始的维奈托克 递增计划。治疗持续到维持阶段，并由 MRD 指导;它总共持续了 14 至 34 个月。

　　4 色流式细胞术和循环肿瘤 (ct) DNA 液滴数字聚合酶链反应 (ddPCR) 均利用 MRD 评估。结果表明，随着治疗从第 5 个周期持续到维持阶段，检测到更高的 uMRD 发生率并且在 2 次测定之间发生变化。

　　在第 5 个周期的第 1 天，ctDNA ddPCR 和流式细胞术中的 MRD 阳性率分别为 60% 和 53%，然后在第 6 个周期的第 1 天分别降至 44% 和 36%。在中间阶段，ctDNA ddPCR 的 MRD 阳性率为 38%，流式细胞术的 MRD 阳性率为 31%。

　　在最后的重新分期时间点，Fürstenau 指出，ctDNA ddPCR 的 uMRD 率最高，为 80%，流式细胞术为 76%;MRD 阳性率分别为 16% 和 22%。

　　在第一个维持周期中，两种检测的 MRD 阳性率和 uMRD 率分别为 16% 和 78%。然而，在第二个维持周期中，ctDNA ddPCR 和流式细胞术的 MRD 阳性率分别为 25% 和 15%，uMRD 率分别为 65% 和 75%。

　　MRD 水平在 2 次测定之间进行了更密切的评估。

　　Fürstenau 说：“在第 1 周期，因此在 3 剂 obinutuzumab 后，流式细胞术曲线中 MRD 的下降更陡峭，我们解释说这是单独的抗 CD20 抗体的影响。”“在第 2 周期，acalabrutinib 开始使用，令人印象深刻的是，我们看到中位 MRD 迅速增加，流式细胞仪曲线几乎回到基线水平。”

　　Fürstenau 指出，虽然流式细胞术仅反映循环疾病，但 cfDNA 似乎反映了整个疾病负担。

　　研究人员还试图质疑在本试验中结合 2 种方法是否改善了 MRD 检测。在检查 384 个匹配的 cfDNA 和流式细胞术样本时，其中 308 个 (80.2%) 显示出一致的结果。最突出的是，cfDNA 和流式细胞术均检测到 MRD(n = 199)并且均未检测到 MRD(n = 109)。

　　通过 cfDNA 检测到 153 个样本中的 44 个样本 (28.8%) 具有 MRD 阳性，但之前通过流式细胞术被归类为 uMRD;cfDNA 没有在 31 个样本中检测到 MRD，而流式细胞术可以检测到。

　　Fürstenau 说：“我们可以说，生成的 2 种方法的结果非常一致。”“与流式细胞术的黄金标准相比，基于 cfDNA 的方法产生了高度一致的结果，如果我们尝试量化将 cfDNA 添加到我们的传统流式细胞术设置中的好处，我们会看到 44 个被评估为 MRD 阴性的样本流式细胞术实际上仍然有可检测的 CLL DNA 片段。”

　　研究中还调查了不一致的结果。据报道，对于绝对淋巴细胞计数低 (P= .009)、残留淋巴结病 (P= .003) 和乳酸脱氢酶水平高于 200 u/L (P= .027) 的患者， cfDNA 具有优势，表明“cfDNA 的表现尤为突出”与循环 CLL 细胞较少且淋巴结疾病患者的常规流量相比。”

　　Fürstenau 得出结论，2 期试验中的患者将继续在维持阶段接受 MRD 采样，未来的研究将旨在确定基于 cfDNA 的方法预测治疗缓解持续时间和检测淋巴结与白血病复发的准确程度。

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