图卡替尼用于晚期不可切除或转移性 HER2 阳性乳腺癌

　　2020 年 4 月 17 日，图卡替尼(Tukysa;SeaGen)成为FDA在 Orbis 项目下批准的第一种药物，该项目旨在促进国际合作审查肿瘤产品。FDA 与澳大利亚、加拿大、新加坡和瑞士的同行合作审查 tucatinib，该药物已获得优先审查、突破性治疗、快速通道和孤儿药指定。

　　图卡替尼适用于治疗晚期不可切除或转移性人表皮生长因子受体 2 (HER2) 阳性乳腺癌的成人，这些患者已经在转移性环境中接受了至少 1 种基于抗 HER2 的方案。它被批准与曲妥珠单抗加卡培他滨联合使用。

　　HER2CLIMB (NCT02614794) 是一项随机、双盲、安慰剂对照试验，表明在曲妥珠单抗和卡培他滨的方案中加入图卡替尼可分别将无进展生存期 (PFS) 和总生存期延长 2.2 个月和 4.5 个月。

　　一个关键的次要终点显示，脑转移患者亚组的 PFS 也有类似的改善。2这是一个重要的发现，因为 25% 到 50% 的转移性 HER2 阳性乳腺癌患者会发生脑转移。

     作用机制

　　作为酪氨酸激酶抑制剂，图卡替尼通过抑制 HER2 和 HER3 的磷酸化起作用，从而减少下游 MAPK 和 AKT 信号传导和细胞增殖。图卡替尼已被证明可以减少体内表达 HER2 的肿瘤的生长。

     储存和处理

　　图卡替尼在室温下储存。药剂师应指导患者将图卡替尼保存在其原始容器中，每次使用后小心盖上盖子，并保留随附的干燥剂。药片必须在开瓶后 3 个月内使用或丢弃。

     剂量和给药

　　图卡替尼的剂量为每天两次口服 300 毫克。医疗保健提供者可以与患者分享以下咨询要点：

　　每天同一时间，大约每 12 小时服用一次图卡替尼，无论是否有食物。

　　如果同时服用图卡替尼和卡培他滨，饭后 30 分钟服用。

　　吞下图卡替尼片剂，不要咀嚼、压碎或分裂。

　　不要使用破损或破裂的图卡替尼药片。

　　省略呕吐或漏服的剂量，并用下一个预定剂量继续治疗。

     剂量调整

　　轻度至中度肾功能不全患者无需调整剂量。没有在严重肾功能损害患者中使用图卡替尼的研究。

　　图卡替尼处方信息为严重肝功能损害(200 mg 每天两次)和与强效 CYP2C8 抑制剂(100 mg 每天两次)同时使用的患者提供剂量减少。

　　基于美国国家癌症研究所不良事件通用术语标准 4.03 版的不良事件 (AE) 分级可以指导提供者持有、减少和停止使用图卡替尼。

　　提供者应保留图卡替尼直至恢复至小于或等于 1 级，然后以相同剂量重新开始用于：

　　2 级胆红素(正常上限 [ULN] 的 1.5 至 3 倍)

　　尚未接受止泻治疗的患者出现 3 级腹泻2

　　提供者应保持图卡替尼治疗，直到患者恢复到低于或等于 1 级，然后在下一个较低的剂量水平重新开始：2

　　3 级 ALT 或 AST(5 到 20 x ULN)

　　3 级胆红素(3 到 10 x ULN)

　　已接受止泻治疗的患者出现 3 级腹泻

　　任何其他 3 级 AE

　　对于需要减少剂量的第一次、第二次和第三次严重 AE 发生，处方者可以将图卡替尼减少至 250 mg、200 mg 和 150 mg，每天两次。如果患者不能耐受每天 2 次 150 毫克，处方者应停用图卡替尼。2

　　提供者还应永久停用图卡替尼以用于以下任何一项：

　　ALT 或 AST 超过 3 倍 ULN 和胆红素超过 2 倍 ULN

　　4 级 ALT 或 AST(超过 ULN 的 20 倍)

　　4级胆红素(超过ULN的10倍)

　　4 级腹泻，或任何其他 4 级 AE2

    不良反应

　　正如上述给药指南所暗示的，腹泻和肝毒性是与图卡替尼治疗相关的严重 AE，处方信息包括两者的警告部分。2

　　在 HER2CLIMB 研究中，81% 的图卡替尼(对比 53%)患者出现腹泻。12% 半的图卡替尼(对比 9%)患者经历了 3 级或更高级别的腹泻。2

　　42% 的图卡替尼(对比 24%)患者发生肝毒性，9.2% 的图卡替尼(对比 3.6%)患者经历 3 级或更高级别的 AE。

　　超过 20% 的图卡替尼患者发生的其他常见 AE 包括掌跖红斑感觉障碍(手足综合征)、恶心、疲劳、呕吐、口腔炎、食欲下降、腹痛、头痛、贫血和皮疹。2

　　药剂师和其他医疗保健提供者应注意，服用图卡替尼 的患者可能会出现血清肌酐持续升高(平均升高 32%)。这是因为肌酐的肾小管转运减少;肾小球功能不受影响。停用图卡替尼后，肌酐水平恢复正常。2

    怀孕和哺乳

　　动物研究显示胚胎-胎儿死亡和异常的证据，因此应告知已怀孕或可能怀孕的妇女对胎儿造成伤害的风险。

　　图卡替尼的处方信息建议男性和女性患者在整个治疗过程中以及最后一次给药后至少 1 周内使用有效的避孕措施。制造商不建议在停止治疗期间或一周内进行母乳喂养。2

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