关于奥希替尼（泰瑞沙）用于EGFR突变肺癌患者一线治疗案例

　　一些患者表示即使不考虑经济的因素，也不愿意在一线使用奥希替尼，这大部分情况下都是因为他们觉得如果把奥希替尼这么强大的药物放在一线使用，会影响总生存期。

　　关于用药顺序的问题，其实除了我们的患者关注，也是我们医生非常关注的一个焦点，因为它牵涉到我们的医生怎么样去给病人做临床的推荐。FLAURA研究公布的一个数据就告诉我们，如果我们把这个三代的EGFR TKI用在一线治疗的话，可以给病人带来PFS的时间是达到18.9个月，大家可能会对这个PFS时间会有一个疑问，什么叫PFS时间呢?PFS就是从开始这个药物的治疗到对这个药物耐药，这中间的时长。

　　之前我们知道，使用一代靶向药的患者中约50%的人会出现T790M突变，进而导致耐药，而奥希替尼(泰瑞沙)就适用于这部分耐药患者。现在把它作为一线的治疗药物，您觉得是基于什么原理呢?

　　大家非常熟悉的奥希替尼是用于T790M突变的病人。这个药物在研发的时候，是针对有EGFR T790M突变的患者来研发的。而我们经常会跟大家介绍一代的易瑞沙、特罗凯针对的都是EGFR这样的特定靶点。所以我们的患者可能都会有这样的一个概念：我们的靶向治疗一定要有“靶”的。我们为什么要做检测?就是你是有突变，治疗才会有效。就像我们打靶一样，你连靶都没有，怎么可能会中呢?所以说这就是我们靶向治疗最直接的一个目的。

　　三代的奥希替尼，虽然它的研发是针对T790M突变，但其实它也能针对19、21这样的常见EGFR突变。所以说它拥有对EGFR突变的人群一线用药的潜在基础。

　　我们把这样一个三代药物用在一线，就是在第一个治疗阶段的话，它会给病人带来18.9个月，也就是将近两年的无进展生存，就是说，这期间肿瘤是不发展的，甚至是在缩小的，它的疗效其实还是非常好的。我们现在临床治疗规范上推荐作为一线治疗的一代TKI目前的PFS数据一般是在10到12个月左右，奥希替尼相比之下还是有将近半年以上的延长。这样对病人来讲，其实也是非常有意义的。它证实了三代的TKI，在一线治疗领域里有非常好的优势。

　　此外，可能医生还要综合考虑，哪些病人更适合把奥希替尼用在一线?EGFR突变人群本身就是脑转移的高发人群，病人一旦出现脑转移的话，在以前我们没有很好的治疗方法，病人的预后是非常差的。即便是他接受了放疗，一般的生存期也就是在半年左右的时间。但是我们非常惊喜地看到，在FLAURA试验中关于脑转移亚组的分析里面，对于存在脑转移的患者，三代TKI的PFS时间比一代更长、效果更优，通过血脑屏障的穿透力也会更好。我觉得对于有脑转移的病人，奥希替尼是非常适合用在一线治疗的。

　　至于其他(没有脑转移)的病人，我们除了看疗效的数据之外，可能还要考虑一些适应症的问题。就目前的研究来看，现有的治疗模式是一代TKI治疗失败之后，再重新进行基因检测，发现有T790M突变的病人再选择三代TKI。这样的病人，总生存期大概是在26个月左右。FLAURA研究目前只是报了一个初步的PFS结果，大概是在18.9个月，其实我们还需要进一步去证实：奥希替尼用在一线之后，后续的治疗怎么办?是做化疗，还是要做其他的治疗?因为对于一线应用三代的TKI奥希替尼来讲，后续的耐药机制其实还没有充足数据。“病人后续的生存期究竟有多长”可能才是决定奥希替尼能不能广泛地推广到所有EGFR突变人群一线治疗的非常重要的数据。

　　肺腺四期患者已经转移到脑部了，服用了易瑞沙近十个月以后，CT显示肿瘤大小无变化，但是胸水增加，医生考虑是缓慢耐药。为了控制病情，我们也用了一个培美单药六次，期间易瑞沙也就是一代药一直没有停过，目前还没有做基因检测。但如果是发现EGFR T790M突变是阴性的话，是否应该尝试奥希替尼呢?

　　这牵扯到先检测后治疗的问题，在现有的中国肺癌指南里面，都非常强调这一点。我们给病人做靶向治疗之前，一定要先检测后治疗。为什么要先检测后治疗?首先靶向治疗你得有靶，没有靶的情况下盲目地去打，击中的几率是非常低的。肿瘤病人还有一个问题：在没有检测情况下用药可能是无效的，此时肿瘤是会发展的，可能会耽误病人进行这种有效治疗的时机。所以说我们目前不推荐没有检测到T790M突变的这部分病人用奥希替尼治疗。

　　当然检测方法也是个问题，如果你是在一个不是很正规的地方做的检测，有可能它的检测是不准确的，还是建议大家尽可能地去正规医院或者说去一些比较大的检测中心去做检测。因为本身T790M突变它的丰度非常低，我自己做过一个关于突变丰度的研究，我们常见的19、21突变大概在20—30%这样一个丰度范围之内。但T790M突变的话，一般是不超过10%的。所以检测的灵敏度可能达不到。就像临床上我们为什么看到有些没有检测到T790M突变的病人还会有30%的有效率?就是因为他用的检测方法可能没有达到我们的要求。所以说，如果是T790M阴性的话，还要再考虑一下是不是检测方法的问题。

　　IIIA期的EGFR阳性的患者，是否可以用三代TKI奥希替尼?

　　IIIA期非常复杂，它分成四个大类：如果他是IIIA1，有可能是可以做手术的。如果他是在IIIA1以外，无论是不是有T790M突变，我们医生的建议还是你要先做同步放化疗，因为他是有治愈的可能性的。我们的指南就是这样来规定的。

　　我们在会议上讨论的时候，也有人问过这个问题，就是在FLAURA这个临床实验的病人是什么期的?绝大部分是三期的。但是他那个三期是应该比较靠后的，IIIA的话应该是比较超前的，肯定是有其他的化疗方法可用的，建议先用那个治疗。

　　奥希替尼耐药以后怎么办?其实我们临床上现在已经有一些病人，是吃了一代TKI，又吃了三代，最后出现耐药的。对于这样的病人来讲，我们一般会建议病人先做检测，就是我们会重新穿刺，拿到组织标本做检测。对于三代耐药的原因，它其实也是分为三个可能性。

　　第一个可能是，肿瘤细胞仍然依赖于EGFR突变这样一个信号传导通路，但会出现一个三重突变，就是它除了我们原有的19或21外显子突变和继发的T790M突变之外，可能会出现C797S突变。现在认为C797S这个突变是所有三代TKI耐药的一个共同的原因。这样有三重突变的病人在临床上还是占到一定比例的，我们可以选择一代的TKI，因为一代的TKI可以覆盖到C797S突变。但是我们在给病人选择的时候，一定要先看一下他的T790M突变和C797S突变是不是在同一个等位基因上：如果它是在一个等位基因上，也就是说它是顺式的话，一代TKI是没有效的。T790M突变和C797S突变必须是在不同的等位基因上，这个时候你可以给他倒过头来重新再选择一代的TKI，也就是说我们在临床上说的TKI轮回，你从一代吃到三代，然后又可以换回来。它是有这样子的模式可以推荐的，但是这类病人比较少。

　　也有一种情况，你检测出来病人出现一个小细胞的转化，你就可以按照小细胞肺癌的方案来进行化疗。

　　第三种情况，就是出现了旁路激活，比如说我出现了c-MET扩增等，可以用相应的药物去尝试。还有针对三重突变的一些新药，但它目前都是在临床前阶段或者刚开始一期临床，我们目前就不给大家推荐了，因为并不太了解它的效果。我想最终对于这种三代TKI耐药的病人可能要更多地考虑做化疗。

　　提到C797S，为什么这个突变对泰瑞沙那么重要呢?因为泰瑞沙是一个不可逆的抑制剂，它要能够吸附到EGFR这个靶点上的，这个C797S就是它的吸附点。你现在把这个变了以后，它就吸不上去了，所以它的功能就减少了。但是对于一代药物来说的话，它是一个可逆的抑制剂，它不靠这个C797S，所以你即便有这个突变，对一代药来说也没有关系。刚刚王老师也提到这个顺式反式，区别就是说，你如果只有C797S突变，没有T790M，就还是相当于一个一代TKI的靶点，所以还是可以用回一代的。这是研究上对它的机理的分析。

　　另外一点，我想说的是，虽然有很多可以去尝试的可能性，但是现在目前的情况就是患者先用一代，然后再用三代，经过那么多的治疗，很多病人的情况已经非常不好了。实际上已经没有太多的机会去试很多新的治疗。所以目前我们都没有太多的临床证据去看到底什么方案好、什么方案不好。但是现在这个FLAURA实验出来以后，就能够进一步改写治疗的格局，就是奥希替尼可以更早地使用，我们可能就有更多的机会，用到更早的这些病人身上，如果他们耐药了，我们就去试其他的方案，也许就更有机会找到一些有效的治疗方法。

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