泰瑞沙（AZD9291）耐药原因和应对方法

　　泰瑞莎(AZD9291)简直是肺癌中的神药了，疗效好，副作用少，很多病友都在用这个药。但是令人十分忧虑的是，它也会耐药，那么应怎么办?这可能是患者们最关心的问题了。

　　泰瑞沙的耐药突变有什么?

　　通过使用二代基因检测技术的方式，对93名使用泰瑞沙后耐药肺癌患者的样本进行测序，83%的患者属于IV期肺癌，93名患者中的90名使用过第一代或第二代EGFR靶向药物治疗，只有一名患者最开始就使用泰瑞沙进行治疗(也就是一线使用泰瑞沙)。

　　由于不便进行活检穿刺，使用的主要是血液样本或胸腔积液样本，检测了样本中的416个基因，使用泰瑞沙之前的部分样本也进行了检测以做对照，如果发现了某个疑似耐药的基因突变，则通过一些体外的模型试验进行验证。

　　EGFR基因的G796/C797，频率为24.7%;注意C797S是其中一种突变，这种突变阻止了泰瑞沙与靶点的共价结合。另外还有C797G突变。另外有两名患者存在G796位点的突变，虽然不直接影响药物的结合，但是会产生空间位阻，间接地导致对泰瑞沙的耐药。

　　EGFR基因的L792，频率为10.8%，L792几乎总与T790M呈现顺式构型，该突变本身就可以导致耐药，其中L792H比例相对较高(L被替换成为H);EGFR基因的L718/G719，频率为9.7%，L718位于EGFR蛋白激酶结构域的ATP结合位点，本身就可以导致耐药，并不需要C797S这些突变助攻。有两名患者发现G719A突变，间接地导致泰瑞沙耐药。

　　EGFR基因的L792和L718突变究竟是不是耐药突变呢?

　　体外的试验表明确实如此，显著增加了泰瑞沙的半抑制浓度，也就是IC50值，简单来说就是抑制一半的酶活性所需要的药物浓度，其中L718Q突变导致的泰瑞沙耐药问题最为严重，如果没有T790M突变，单独L718Q就可以导致对易瑞沙的耐药。

　　而突变出现了C797S点突变，则IC50数值就升高到1000nmol/L，也就是需要使用之前剂量的250多倍才可以，几乎是不可能达到的浓度。如果是L792突变，对泰瑞沙的耐药还稍微温和一些，IC50数值仅需要10-100nmol/L。除去EGFR基因的耐药突变之外，其它对泰瑞沙耐药的突变如MET基因扩增(占比为5.4%)，KRAS和PIK3CA点突变都被发现了，它们从另外一种方式导致了对泰瑞沙的耐药。

　　97%的患者在使用泰瑞沙之前使用了第一代和第二代靶向药物，仅有一名小细胞肺癌患者一线使用泰瑞沙，使用泰瑞沙之前并不明确是否是EGFR基因突变，但是这个患者的无进展生存时间达到了25个月，后面病情进展做检测也没有明确其EGFR基因的突变情况，还是非常奇怪的。

　　通过上面这个介绍，初步揭示了RAS信号通路在泰瑞莎耐药中的介导作用及治疗策略，您可能会发现泰瑞沙的耐药原因还是很复杂的，不是所有的患者都是C797S，C797S其实只占五分之一的比例，其它的耐药原因比较零散，有存在EGFR基因上的，有在MET基因上的等等。从进化的策略来看，一旦出现了耐药的癌细胞，而且确实靶向药物不能在有效压制住以后，需要尝试其他治疗措施，如化疗、放疗、免疫治疗，或者靶向抗血管生成的靶向药物，如贝伐单抗、阿西替尼、索拉菲尼等。

　　以将施加在癌细胞上的选择压移走，寄希望过一段治疗时间以后，耐药的靶向药物可以重新使用，而这是具有科学依据的，即癌细胞倾向丢掉不能给予它们带来生存优势的基因突变。

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