对于转移性 HER2 阳性乳腺癌，出现了新的治疗方法

　　在临床试验的积极结果之后，出现了两种针对转移性乳腺癌女性的新治疗方案。这些试验在先前接受过过度产生 HER2 蛋白的转移性乳腺癌(称为 HER2 阳性乳腺癌)治疗的女性中测试了药物图卡替尼和曲妥珠单抗 deruxtecan (Enhertu)。

　　在其中一项名为 HER2CLIMB 的试验中，与仅接受曲妥珠单抗和卡培他滨(希罗达)治疗的女性相比，接受图卡替尼和曲妥珠单抗(赫赛汀)和卡培他滨治疗的女性在没有疾病进展的情况下和总体上都活得更长。这种治疗也使试验中癌症已经扩散到大脑的女性受益，这是一个特别具有挑战性的群体。

　　曲妥珠单抗 deruxtecan 在一项名为 DESTINY-Breast01 的小型试验中进行了测试，并没有直接与另一种治疗方法进行比较。但是，接受该药物的研究中的许多女性看到她们的肿瘤缩小并活了很长一段时间，而癌症没有恶化。

　　基于 DESTINY-Breast01 的结果，事实上，12 月 20 日，美国食品和药物管理局 (FDA) 宣布加速批准曲妥珠单抗 deruxtecan 用于治疗先前接受过治疗的 HER2 阳性乳腺癌的女性。在加速批准下，该药物的制造商阿斯利康必须对曲妥珠单抗 deruxtecan 进行进一步研究，以确认它对患者有益。

　　两项临床试验的结果均于 12 月初在圣安东尼奥乳腺癌研讨会 (SABCS) 上公布，并同时发表在《新英格兰医学杂志》上。

　　试验表明，这两种药物也可能有明显的副作用。特别是，曲妥珠单抗 deruxtecan 引起了肺部相关的副作用，导致数人死亡。这一发现使该研究的领导者强调，临床医生需要仔细观察接受该药物的女性的肺部疾病，并采取适当的措施进行管理。

　　FDA 对曲妥珠单抗 deruxtecan 的批准包括向临床医生发出有关肺部相关副作用风险的特别警告，称为间质性肺病 (ILD)。

　　在这两项试验中，癌症已经扩散到大脑的女性都有资格参加。这很重要，纽约 Montefiore 医疗中心专门从事乳腺癌治疗的医学博士 Jesus Anampa 解释说。Anampa 说，乳腺癌临床试验通常排除癌症已经扩散到大脑的女性，但超过 25% 的转移性 HER2 阳性乳腺癌女性会发生脑转移。

　　他说，尤其是在患有脑转移的女性中使用图卡替尼的研究结果“确实令人印象深刻”。“结果非常令人兴奋。”

     不同的药物，相同的目标

　　HER2 阳性的乳腺癌往往具有侵袭性，肿瘤细胞上过量的 HER2 蛋白会促进癌症的生长。在 1990 年代后期，曲妥珠单抗是首批获得 FDA 批准的靶向癌症疗法之一，此前试验表明它可以提高转移性​​ HER2 阳性乳腺癌女性的生存率。

　　随着时间的推移，出现了其他 HER2 靶向疗法，其中一些具有破坏癌细胞中 HER2 活性的替代机制。曲妥珠单抗和帕妥珠单抗(Perjeta)等药物是单克隆抗体，可与癌细胞表面上方的 HER2 蛋白结合，阻止其发挥作用或促使免疫系统帮助破坏产生它的细胞。

　　另一方面，图卡替尼是一类被称为酪氨酸激酶抑制剂 (TKIs) 的药物的成员。这些药物通过与细胞内的 HER2 蛋白部分结合并阻止其发送促进细胞生长的信号起作用。其他 HER2 靶向 TKI 包括来那替尼 (Nerlynx)和拉帕替尼 (Tykerb)。

　　一些 TKI 有多个目标。但是，与其他 HER2 靶向药物相比，tucatinib 似乎对 HER2 具有相对选择性——也就是说，它不太可能与相关蛋白质结合，NCI 癌症中心女性恶性肿瘤科主任斯坦利利普科维茨博士解释说研究。Lipkowitz 说，这种选择性限制了抑制其他靶点的其他 HER2 靶向 TKI 出现副作用的风险。

　　与此同时，Trastuzumab deruxtecan 是一类被称为抗体药物偶联物 (ADC) 的药物，它由与细胞杀伤药物化学连接的单克隆抗体组成。另一种 ADC，曲妥珠单抗 emtansine (Kadcyla)或 T-DM1，已经是转移性 HER2 阳性乳腺癌的标准治疗方法。

　　使用 ADC，抗体成分充当归巢装置，将链接的药物引导至癌细胞。到达那里后，ADC 在细胞内穿梭，并释放附着的有效载荷 - 在这种情况下，化疗药物 deruxtecan - 被释放，丹娜法伯癌症研究所的医学博士伊恩克罗普解释说，他领导了 DESTINY-Breast01 试验。

　　克罗普在 SABCS 新闻发布会上说，Deluxtecan 是一种称为拓扑异构酶 I 抑制剂的化疗药物，但它比其他拓扑异构酶 I 抑制剂更有效。他说，由于 deruxtecan 具有“膜渗透性”，因此它可以离开靶癌细胞并杀死附近的癌细胞，“无论它们的 HER2 表达如何。”

　　HER2CLIMB 和 DESTINY-Breast01 试验中的女性都必须接受过至少两种先前的治疗，并且都接受了其他 HER2 靶向药物，包括曲妥珠单抗、帕妥珠单抗和 T-DM1，作为这些早期治疗的一部分。

　　因此，图卡替尼和曲妥珠单抗 deruxtecan 都可以满足重要的需求，Lipkowitz 说，因为没有经过验证的三线治疗转移性 HER2 阳性乳腺癌。

    Tucatinib 提高无进展生存期

　　图卡替尼在两项试验中较大的一项中进行了测试。600 多名参与者被随机分配接受常用的三线治疗方案，化疗药物卡培他滨和曲妥珠单抗，以及安慰剂，或接受卡培他滨-曲妥珠单抗二重奏和图卡替尼治疗。

　　与单独使用卡培他滨-曲妥珠单抗组的女性相比，图卡替尼组的女性多活了 2 个月多一点，癌症没有恶化(中位数为 7.8 个月对 5.6 个月)，这一结果被称为无进展生存期。

　　此外，图卡替尼组中几乎两倍的女性在治疗后看到她们的肿瘤缩小：41% 对 23%。在开始治疗 2 年后，图卡替尼组中大约 45% 的女性仍然活着，而其他治疗组中大约有 27%。

　　在癌症已经扩散到大脑的女性中(约占试验参与者的 45%)，大约 25% 的女性在开始治疗后 1 年仍然存活且疾病没有进展，而其他治疗组的这一比例为 0%。

　　其首席研究员、德克萨斯大学 MD 安德森癌症中心的医学博士 Rashmi Murthy 在一份新闻稿中说，该试验的总体结果“对于晚期乳腺癌的晚期治疗来说是前所未有的”。

　　佛罗里达州克利夫兰诊所 Maroone 癌症中心主任 Zeina Nahleh 医学博士表示同意。Nahleh 说，提高已经接受过如此多既往治疗的患者的生存率“是一项重大成就”。

　　图卡替尼组的一些副作用在女性中更为常见，包括腹泻、呕吐和疲劳。在接受图卡替尼 治疗的女性中，严重腹泻也更常见。即便如此，图卡替尼组中只有不到 6% 的患者因副作用而停止治疗。

　　12月23日，生产图卡替尼并资助HER2CLIMB试验的Seattle Genetics宣布，已向FDA提交了该药物的批准申请。

    Trastuzumab Deruxtecan 的高肿瘤反应

　　DESTINY-Breast01 试验不是一项随机研究，因此试验中的所有患者都接受了曲妥珠单抗 deruxtecan。

　　克罗普报告说，在试验中，几乎所有 180 多名女性的肿瘤大小都至少有所缩小，其中 61% 的女性肿瘤明显缩小。一些患者在治疗后没有癌症的证据，称为完全反应。中位无进展生存期超过 16 个月。

　　克罗普称这些结果“令人信服”，并指出肿瘤反应率“大约是我们在其他三线或后线 [患者] 人群研究中通常看到的两倍或三倍。”

　　克罗普说，在试验中看到的大多数与治疗相关的副作用都是轻微的。即便如此，仍有 15% 的参与者因副作用而停止服用该药。几乎所有这些女性都是经历过 ILD 的人。结果，四名患 ILD 的女性死亡。

　　“为什么我们有这种特殊风险尚不清楚，”他说。“很明显，我们需要做更多......研究以确定那些有可能患上最严重 ILD 病例的患者，并[学习]如何降低风险。”

　　Krop 说，对于该药物的未来研究，建议临床医生仔细监测患者是否有 ILD 的任何证据或症状，如果他们怀疑它已经发展，立即停止使用药物并用类固醇治疗患者。

　　Anampa 说，肿瘤学家在处理与肺部相关的副作用时变得更加自在，尤其是随着免疫疗法的出现，其中一些也会引起肺部炎症。

　　“我们绝对必须保持谨慎，”他继续道。“但我不认为 [ILD] 是推动这种药物向前发展的主要障碍。”

　　FDA 批准曲妥珠单抗 deruxtecan 是在阿斯利康提交批准申请大约 2 个月后获得的。该机构已授予该申请“优先审查”，用于加快对其认为有可能显着改善治疗危及生命疾病的药物的评估。

    展望未来

　　Nahleh 承认，需要时间来观察这些药物对患者的影响。

　　“但这是一个很好的机会，可以为患者提供一些他们目前没有的选择，”她说。

　　基于 HER2CLIMB 结果，Murthy 认为，图卡替尼联合曲妥珠单抗和卡培他滨，“应该成为接受多线治疗的 HER2 阳性转移性乳腺癌女性的新护理标准”。

　　Nahleh 表示同意，并指出，一旦获得批准，tucatinib 可能会成为她在这组患者中使用的药物。

　　至于曲妥珠单抗 deruxtecan，利普科维茨称其为“一种非常令人兴奋和有前途的药物”。他说，由于两种药物(tucatinib 和曲妥珠单抗-deruxtecan)都被给予相似的患者组，因此仍有待确定哪些患者是每种药物的最佳候选者。

　　他继续说，该药物的几项正在进行的 3 期临床试验的结果将帮助肿瘤学家更好地了解曲妥珠单抗 deruxtecan 应如何用于临床实践。

　　他继续说，特别令人感兴趣的是一项正在进行的研究，在患有“HER2 低”癌症的患者中测试该药物——也就是说，他们的肿瘤没有表达足够的 HER2 使他们被认为是使用标准疗法进行 HER2 靶向治疗的合适候选者。标准。

　　这项研究的早期结果表明，试验中大约 45% 的女性对该药物有肿瘤反应。

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