第三代 ALK 抑制剂在 ALK 阳性 NSCLC 中显示出疗效

　　研究人员报告说，在一项针对既往未接受过全身治疗的晚期间变性淋巴瘤激酶 (ALK) 阳性非小细胞肺癌 (NSCLC) 患者的 III 期试验中，与克唑替尼治疗相比，劳拉替尼的无进展生存期增加了一倍以上.

　　“在 12 个月时存活且无疾病进展的患者百分比在劳拉替尼组中为 78%(95% 置信区间 [CI]，70 至 84)，在克唑替尼组中为 39%(95% CI，30 至 48) (疾病进展或死亡的风险比，0.28;95% CI，0.19 至 0.41;P<0.001)，”波士顿马萨诸塞州总医院的医学博士 Alice T. Shaw 及其同事在《新英格兰杂志》上写道。医学。

　　劳拉替尼组的客观缓解率为 76%，而克唑替尼组和基线时有可测量脑转移的患者(劳拉替尼组 38 例，克唑替尼组 40 例)的客观缓解率为 58%。“分别有 82%(95% CI，57 至 96)和 23%(95% CI，5 至 54)有颅内反应，接受劳拉替尼的患者中有 71% 有颅内完全反应，”基于他们写道，这是对数据的中期分析。

　　劳拉替尼已获得FDA 批准用于 ALK 阳性转移性非小细胞肺癌的二线和三线治疗。该药物是第三代 ALK 抑制剂，此前已证明“在先前治疗的患有基线 CNS 疾病(包括软脑膜疾病)的患者中具有显着的颅内活性。”

　　Shaw 及其同事在 23 个国家的 104 个中心招募了 296 名患者，并将 149 名随机分配至劳拉替尼组，147 名随机分配至克唑替尼组，其中 5 名患者未接受治疗但被纳入意向性 t0 治疗分析。

　　“在数据截止时，劳拉替尼组的 103 名患者和克唑替尼组的 31 名患者继续接受指定的治疗。劳拉替尼组和克唑替尼组的无进展生存期中位随访时间为 18.3 个月，”他们写道。

　　Shaw 及其同事解释说，在 2017 年构思 CROWN 试验时，克唑替尼是标准的一线治疗药物，但自那时以来报告的试验结果提供了证据表明第二代 ALK 抑制剂——艾乐替尼、布加替尼和恩沙替尼——优于克唑替尼.

　　“由于试验设计和试验人群的差异，交叉试验比较在本质上是有限的;然而，相对于克唑替尼，劳拉替尼的获益幅度似乎至少与其他第二代抑制剂一样大，所有这些都与克唑替尼相比，进展或死亡的风险降低约 50%，”他们写道。

　　研究作者指出，观察到“劳拉替尼作为一线治疗的显着疗效”有几个原因。“首先，多项临床前研究表明，劳拉替尼在抑制 ALK 方面比第一代或第二代抑制剂更有效。此外，劳拉替尼保留了对所有已知单一 ALK 耐药突变的效力，包括 ALK G1202R，这是在接受第二代抑制剂治疗的患者疾病进展后发现的最常见的继发性 ALK 突变。”此外，“劳拉替尼被设计成一种 CNS 渗透剂并且在临床前和临床研究中已证明对治疗 CNS 转移非常有效，”他们补充说，在 CROWN 试验中，劳拉替尼不仅减少了现有 CNS 病变的进展，而且似乎还可以预防 CNS 转移。

　　在安全性方面，劳拉替尼“与其他 ALK 抑制剂相比具有明显的副作用。在接受劳拉替尼治疗的患者中，21% 的患者报告了认知影响，16% 的患者报告了情绪副作用，这些副作用主要是低级别的。如前所述，认知和情绪变化通常出现在劳拉替尼给药后的前 2 个月内，可通过中断和减少剂量进行管理。在接受劳拉替尼治疗的患者中常见的体重增加可能与食欲增加有关。体重增加以及认知和情绪变化都可能是由于 CNS 中原肌球蛋白受体激酶 B 的脱靶抑制。劳拉替尼的 3 级或 4 级不良事件比克唑替尼更频繁(分别为 72% 和 56%)。”

　　最常见的 3 级或 4 级毒性与脂质有关——LDL 或甘油三酯升高——在这两种情况下，这些都对降脂药物或劳拉替尼剂量的改变有反应。

　　请注意，该报告描述了劳拉替尼的标签外使用，该用途未被批准作为一线疗法。

　　请注意，与第一代 ALK 抑制剂克唑替尼相比，第二代 ALK 抑制剂已表现出优越的疗效。

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