PARP 抑制剂有望作为卵巢癌的初始治疗

　　被称为 PARP 抑制剂的药物用于治疗一些在早期治疗后复发的晚期卵巢癌女性。现在，三项新临床试验的结果表明，这些药物也可能使新诊断为晚期卵巢癌的女性受益。

　　这些研究-其中测试的PARP抑制剂niraparib(Zejula)，奥拉帕尼(Lynparza)，和veliparib，分别-涉及妇女用高档浆液性上皮性卵巢，输卵管，或原发性腹膜癌。

　　新诊断晚期卵巢癌女性的标准初始治疗通常包括手术和化疗相结合的一线治疗，有时随后是维持治疗——一种旨在帮助防止癌症复发的额外治疗。但对于大多数患者来说，癌症在初始治疗后的 3 年内仍会复发。

　　在所有三项研究中，使用 PARP 抑制剂作为一线治疗、维持治疗或两者都大大延迟了参与者癌症复发或恶化的时间长度。最近在西班牙巴塞罗那举行的 2019 年欧洲肿瘤内科学会 (ESMO) 大会上公布了所有三项试验的结果。

　　“经过几十年的不同化疗方法的研究，这是我们第一次有意义地延长无进展生存期，希望我们能改善长期结果，”巴塞罗那 Vall d' Hebron 肿瘤研究所的医学博士 Ana Oaknin 说。在一份新闻稿中说，在其中一项审判中。

　　未参与研究的NCI癌症研究中心女性恶性肿瘤科的 Christina Annunziata 医学博士、博士说，这些结果令人兴奋，但她指出，研究设计和结果之间的差异引发了关于如何最好地进行研究的问题将不同的 PARP 抑制剂纳入卵巢癌女性的治疗策略。

　　Annunziata 补充说，专家们目前正在共同起草新的卵巢癌治疗指南。

       DNA修复问题

　　三分之一的卵巢癌女性患有无法修复某种 DNA 损伤的肿瘤。例如，BRCA1和BRCA2基因中的有害突变会导致 DNA 修复错误。

　　缺乏这种关键 DNA 修复能力的肿瘤被称为同源重组缺陷或 HRD。HRD 被定义为存在有害的BRCA突变或分子测试中的某个分数。

　　2018 年，一项具有里程碑意义的临床试验表明，PARP 抑制剂奥拉帕尼的维持治疗使患有有害BRCA突变的卵巢癌女性受益。

　　从那时起，医生们质疑 PARP 抑制剂是否也有益于更大的 HRD 肿瘤女性和非 HRD 卵巢肿瘤女性。三项新的临床试验开始解决这些问题。

       PRIMA：尼拉帕利作为维持治疗

　　在其中一项新试验中，一项名为 PRIMA 的国际试验，PARP 抑制剂尼拉帕利被评估为新诊断卵巢癌女性的维持治疗。该试验由尼拉帕利的制造商葛兰素史克公司赞助。

　　超过 700 名肿瘤对一线化疗有反应的女性被随机分配接受尼拉帕利或安慰剂。一半的女性患有 HRD 肿瘤。

　　总体而言，与安慰剂相比，尼拉帕利使女性癌症没有恶化或复发的中位时间(中位无进展生存期，试验的主要终点)增加了约 6 个月(14 个月对 8 个月)。

　　Annunziata 说，重要的是要注意，整个组包括具有高复发风险的女性——那些患有非常晚期的癌症和那些无法通过手术完全切除肿瘤的女性——使其更能代表真实世界的情况。

　　对于患有 HRD 肿瘤的女性，无进展生存期的改善更为显着。对于这些女性，尼拉帕利组的中位无进展生存期为 22 个月，安慰剂组为 10 个月。

　　对于肿瘤不是 HRD 的女性，尼拉帕利将中位无进展生存期提高了约 3 个月(8 个月对 5 个月)。

　　PARP 抑制剂会影响血细胞，尼拉帕利最常见的严重副作用是红细胞(贫血)、血小板(血小板减少症)和白细胞(中性粒细胞减少症)低于正常水平。

　　PRIMA 试验的结果于 9 月 28 日发表在新英格兰医学杂志上。

　　Niraparib 最近被美国食品和药物管理局 (FDA) 批准用于稍微不同的设置。该适应症适用于患有 HRD 的晚期卵巢癌且已接受至少三线或更多线化疗的女性。FDA 还批准了一项名为 myChoice CDxm 的 HRD 肿瘤检测，该检测由 Myriad Genetics 制造。

       PAOLA-1：奥拉帕利加贝伐单抗作为维持治疗

　　患有晚期卵巢癌的女性在一线治疗后有两种 FDA 批准的维持治疗选择。Olaparib被批准用于肿瘤具有有害BRCA突变的女性，而另一种药物贝伐单抗 (Avastin)被批准用于所有女性，无论其BRCA突变状态如何。

　　另一个新的试验，称为PAOLA-1，测试贝伐单抗加的组合奥拉帕尼作为维持治疗。超过 800 名晚期卵巢癌患者的肿瘤因一线治疗而完全或部分缩小，他们被随机分配接受贝伐单抗加奥拉帕利或安慰剂的维持治疗。

　　在研究中的所有女性中，与贝伐单抗加安慰剂相比，贝伐单抗加奥拉帕尼治疗将中位无进展生存期提高了约 5 个月(22 个月对 17 个月)。

　　与 PRIMA 研究一样，HRD 肿瘤患者似乎获益最大。在这些女性中，奥拉帕利组的中位无进展生存期比安慰剂组长19 个月(37 个月对 18 个月)。

　　另一方面，在肿瘤非 HRD 的女性中，奥拉帕利组和安慰剂组的中位无进展生存期没有差异。

　　然而，米兰比可卡大学的研究调查员 Nicoletta Colombo 医学博士在会议上说，“我不会排除 HRD 测试呈阴性的患者”，因为“总体人群中已经证实了获益”，该试验的主要内容是端点。

　　两组患者报告的严重副作用发生率相似，其中最常见的是高血压和贫血。在奥拉帕尼组中，20% 的患者因毒性而停止治疗。

　　Annunziata 说，贝伐单抗和奥拉帕利的组合改善了结果是一个令人兴奋的发现。“在过去，我们不得不之间做出选择奥拉帕尼的BRCA突变携带者或贝伐单抗nonmutation运营商，”她说，这意味着有可能以这两个选项结合起来。

       VELIA：Veliparib 作为一线和维持治疗

　　VELIA 试验采用了略有不同的方法，将 veliparib 测试为一线治疗和维持治疗的一部分。veliparib 的制造商艾伯维 (AbbVie) 赞助了这项国际试验。该研究结果于 9 月 28 日发表在《新英格兰医学杂志》上。

　　超过 1,000 名新诊断为晚期卵巢癌的女性被随机分配接受化疗加安慰剂或 veliparib 作为一线治疗，然后接受安慰剂或 veliparib 作为维持治疗。

　　veliparib 全程组(在一线和维持治疗期间接受 veliparib 的患者)的结果与对照组(在一线和维持治疗期间接受安慰剂的患者)进行了比较。

　　总体而言，veliparib 将中位无进展生存期延长了约 7 个月(24 个月对 17 个月)。对于患有 HRD 肿瘤的女性，veliparib 全程组的中位无进展生存期比对照组长 11 个月(32 个月对 21 个月)。

　　这种益处在携带有害BRCA突变的女性中更为显着。对于这些女性，veliparib 全程组和对照组的中位无进展生存期分别为 35 个月和 22 个月。

　　veliparib 全程组患者报告的最常见副作用是恶心。这些患者的血小板减少症发生率也高于对照组。由于副作用，veliparib 全程组中有 19% 的人在维持阶段停用了 veliparib。

       谁应该获得 PARP 抑制剂进行初始治疗？

　　这三项新研究表明，除了患有BRCA突变肿瘤的女性外，PARP 抑制剂的初始治疗“也有利于更大的 HRD 人群，这是向前迈出的重要一步，”西北大学医学肿瘤学家丹妮拉·马泰 (Daniela Matei) 说。在芝加哥，他没有参与研究。

　　Matei 指出，鉴于 FDA 目前没有针对新诊断出的卵巢癌女性推荐这三种方案中的任何一种，因此很难预测医生会如何在它们之间进行选择。然而，医生可能不太可能选择veliparib，因为它是一种较新的药物，而且他们对它的经验较少，她补充道。

　　对于肿瘤不是 HRD 的女性，PARP 抑制剂初始治疗的影响尚不清楚。Annunziata 解释说，这组女性的结果在试验中有所不同，而且由于没有一项研究旨在专门分析这组女性的结果，因此这些发现“并不是真正确定的”。

　　因此，目前尚不清楚是否应向所有女性或仅对患有 HRD 肿瘤的女性推荐使用 PARP 抑制剂进行初始治疗，她说。尽管BRCA突变测试是标准护理的一部分，但 HRD 测试尚未成为主流。

　　Matei 说，另一个重要的问题是，对于疾病复发或对 PARP 抑制剂初始治疗无反应的患者，哪些治疗方法有效?

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