PARP 抑制剂延缓前列腺癌进展

　　根据最近在巴塞罗那举行的欧洲肿瘤内科学会大会上公布的研究结果，PARP 抑制剂奥拉帕利(olaparib) 在具有缺陷 DNA 修复基因的人群中比标准护理激素疗法更能延缓转移性前列腺癌的进展.

　　PROfound 试验表明，与 Xtandi(恩杂鲁胺)或 Zytiga(醋酸阿比特龙)相比，接受过大量既往治疗的转移性前列腺癌患者使用奥拉帕利需要更长的时间才能经历疾病进展。研究人员表示，虽然初步生存结果显示仅几个月的改善，但对于没有良好治疗选择的群体来说，这代表了“具有临床意义”的进步。前列腺癌的治疗现在是根据转移程度和对先前激素治疗的反应量身定制的，但到目前为止还没有针对特定遗传特征的靶向治疗。

　　联合首席研究员 Maha Hussain 医学博士说：“看到对疾病进展和其他临床相关影响(例如疼痛进展和客观反应率)的如此显着影响，在经过大量预处理的前列腺癌患者中是一项了不起的成就。”芝加哥西北大学的 Robert H. Lurie 综合癌症中心。“在使用分子靶向治疗方面，前列腺癌已经落后于所有其他常见实体瘤，因此现在我们可以根据癌细胞的特定基因组改变对个体进行个性化治疗，这非常令人兴奋。”

　　奥拉帕利和其他 PARP 抑制剂通过阻断聚(ADP-核糖)聚合酶蛋白起作用，聚(ADP-核糖)聚合酶蛋白在 DNA 修复中发挥作用。干扰 PARP 会导致癌细胞中更多的 DNA 断裂，从而阻止癌细胞分裂。具有BRCA 基因突变的人——以其在增加乳腺癌风险中的作用而闻名——或其他 DNA 修复基因的改变无法修复这种损伤，因此他们的癌症特别容易受到 PARP 抑制剂的影响。来自阿斯利康和默克的 Lynparza 目前被批准用于晚期卵巢癌和乳腺癌。

　　第三阶段 PROfound 研究在北美、南美、欧洲、亚洲和澳大利亚招募了 387 名患有转移性去势抵抗性前列腺癌的男性。中位年龄为 68 岁。

　　睾酮和其他雄性激素会刺激前列腺癌的生长。已经扩散到前列腺以外的晚期癌症的治疗通常包括雄激素剥夺疗法 (ADT)，它会阻止睾酮的产生;这被称为阉割，尽管今天通常是通过药物而不是手术切除睾丸来完成。不再对 ADT 产生反应的前列腺癌被称为去势抵抗。

　　研究参与者已经尝试过 Xtandi 或 Zytiga，这两种较新的激素疗法会干扰除睾酮以外的雄激素的产生或活性。这些药物是转移性去势抵抗性前列腺癌的当前护理标准。大约三分之二也接受了紫杉烷化疗。

　　一组参与者(A 组)在 BRCA1、BRCA2 或另一种称为 ATM 的 DNA 修复基因中发生突变。第二个队列(队列 B)在其他十几个研究较少的同源重组修复基因中的任何一个中都有改变，这些基因已知在 DNA 修复中起直接或间接作用。据阿斯利康称，多达 30% 的转移性去势抵抗性前列腺癌男性具有这些突变。

　　参与者被随机分配接受 奥拉帕利或他们的医生选择的 Xtandi 或 Zytiga，每天服用一次或两次。奥拉帕利接受者的中位治疗持续时间为 7.4 个月，接受激素治疗者为 3.9 个月。在激素治疗期间出现疾病进展的患者可以交叉接受 Lynparza。

　　在队列 A 中，奥拉帕利接受者的中位无进展生存时间，即根据扫描结果，患者仍然活着而疾病没有恶化，为 7.4 个月，而服用 Xtandi 或 Zytiga 的接受者为 3.6 个月。也就是说，奥拉帕利将疾病进展或死亡的风险降低了 66%。治疗 12 个月后，28% 的 奥拉帕利接受者尚未经历疾病进展，而激素治疗接受者为 9%。

　　在完整的研究人群(队列 A 和 B 合并)中，奥拉帕利的无进展生存时间为 5.8 个月，而激素疗法为 3.5 个月，或降低 51% 的风险。这两种差异在统计上都是显着的，这意味着它们可能不仅仅是由偶然因素驱动的。

　　研究人员尚无法报告成熟的总生存 (OS) 结果，因为大多数研究参与者仍然活着。然而，初步分析发现，在队列 A 中，奥拉帕利的中位总生存期为 18.5 个月，而比较药物为 15.1 个月。经过一年的治疗，73% 的 Lynparza 接受者和 57% 的激素治疗接受者仍然活着。在队列 B 中，中位 OS 分别为 17.5 个月和 14.3 个月。这些差异没有达到统计显着性的阈值。

　　因为在激素治疗中取得进展的参与者可以过渡到奥拉帕利——并且超过 80% 这样做——他们也经历了一些好处，减少了两组之间的生存差异。虽然允许这种交叉在伦理上是正确的方法并帮助最多的患者，但它使得更难看到整体生存优势。

　　从次要终点来看，总体反应率(即完全或部分肿瘤缩小)在队列 A 中奥拉帕利为 33%，而 Xtandi 或 Zytiga 为 2%，队列 B 中分别为 22% 和 5%。此外，男性服用激素疗法在 9.9 个月内经历了恶化的疼痛，而奥拉帕利接受者没有达到中值。疼痛通常是由癌症扩散到骨骼或其他器官引起的。

　　治疗通常是安全的，但副作用很常见。接受奥拉帕利治疗的男性比服用 Xtandi 或 Zytiga 的男性更容易出现贫血(47% 对 15%)、恶心(41% 对 19%)、疲劳和虚弱(41% 对 32%)和食欲不振(30%) 18%)。最常见的严重副作用是贫血(分别为 22% 和 5%)。由于不良事件而停止治疗的奥拉帕利 接受者几乎是后者的两倍(分别为 16% 和 9%)。

　　尽管奥拉帕利的优势不大，但一些专家表示，它代表了对转移性前列腺癌的当前癌症标准的明显改善。

　　“这是一项具有里程碑意义的试验，因为它是第一个 III 期 [前列腺癌] 试验，专门研究具有可靶向分子改变的肿瘤，”休斯顿 MD 安德森癌症中心的医学博士 Eleni Efstathiou 在ESMO 新闻稿中评论道。“在患有这样的肿瘤，具有治疗奥拉帕尼导致进展的66%更大的延迟比是在深刻中使用的新的激素剂。这令人印象深刻，因为它大大高于我们在之前的前列腺癌研究中在这种更先进的疾病环境中非常满意的 35% 到 40% 的改善。”

　　总体而言，她继续说道，“这些数据表明，与乳腺癌和肺癌一样，前列腺癌不是一种疾病，而是多种不同的疾病，我们需要开始识别不同的患者群体并对其进行靶向治疗。”

　　这项研究“终于将前列腺癌医学带入了 21 世纪，这是有史以来第一次，一种利用肿瘤基因检测来确定哪些男性会受益的疗法，”前列腺癌医学博士 Matthew Hobbs英国在一份声明中说。“这种精准医学方法已经被用于治疗其他癌症，我们希望奥拉帕尼将成为前列腺癌众多治疗方法中的第一个，这些治疗方法基于对个体男性肿瘤的这种详细了解。”

　　据阿斯利康 (AstraZeneca) 的一份新闻稿称，除了这项针对有既往治疗经验的患者的研究外，奥拉帕利还在 III 期 PROpel 试验中被评估为先前未经治疗的转移性去势抵抗性前列腺癌患者的一线疗法。

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