试验强调了胰腺癌靶向治疗的复杂性

　　根据一项大型临床试验的结果，已经用于治疗一些卵巢癌和乳腺癌女性的靶向抗癌药物也可能对一些患有BRCA1或BRCA2基因突变的晚期胰腺癌患者有益。

　　在临床试验中，被称为POLO，谁收到的参与者奥拉帕尼(Lynparza)在标准化疗住了7.4个月的中间没有他们的胰腺癌进展(无进展生存期)，3.8个月，那些谁化疗后接受了安慰剂相比。该研究结果于 6 月 2 日在 2019 年美国临床肿瘤学会 (ASCO) 年会上公布。

　　在随机分配接受奥拉帕尼治疗的 92 名患者中，只有 18 名 (20%) 的肿瘤部分或完全缩小。但是当反应确实发生时，它们相对持久。

　　“在这些患者中的一小部分，我们正在改变疾病的发展轨迹，”领导 POLO 试验的芝加哥大学医学博士 Hedy Kindler 说。“这些 [肿瘤] 反应的中位持续时间超过 2 年，其中一些患者可能会持续更长时间。”

　　然而，迄今为止，接受奥拉帕尼治疗的患者的总生存率没有改善。在 ASCO 介绍时，两组参与者从他们进入试验之日起平均寿命约为 18 个月。

　　POLO 研究人员仍在跟踪试验参与者。但是，鉴于同时发表在《新英格兰医学杂志》上的初步结果，“最终分析似乎不太可能……总体生存获益，”该大学医学博士 Wells Messersmith 说。科罗拉多州，谁谈到马球结果在介绍后进行了讨论。

　　在总体生存率没有改善的情况下，“这项研究……将为未来的研究奠定基础，可能是联合疗法，而不是 [建立]奥拉帕尼作为BRCA1和BRCA2有害突变的晚期胰腺癌患者的标准治疗方法，” NCI癌症研究中心的医学博士、博士 Udo Rudloff 说，他没有参与这项研究。

　　Rudloff指出，谁收到的病人，即使20%奥拉帕尼不得不在审判过程中的响应，所以没有10%的患者在安慰剂小组。

　　“胰腺癌不会自发消退，”鲁德洛夫解释说。“研究观察到安慰剂组的反应这一事实表明[奥拉帕利组]的某些效果可能是由于之前给予的化疗。”

       试图利用受损的 DNA 修复机制

　　BRCA1和BRCA2基因中的特定遗传(种系)突变会增加患多种癌症的风险，包括乳腺癌、卵巢癌和胰腺癌。称为 PARP 抑制剂的靶向疗法已被批准用于治疗一些患有BRCA突变的乳腺癌和卵巢癌的女性。

　　PARP 抑制剂会阻断 PARP 酶的活性，该酶通常有助于细胞修复受损的 DNA。当细胞积累足够的 DNA 损伤时，它就会死亡。癌细胞与BRCA突变已经具有缺陷的 DNA 修复机制，研究表明，这使得它们对 PARP 抑制剂特别敏感。

　　在使用基于铂的化疗药物治疗期间，发生在生殖系BRCA突变人群中的胰腺癌也更有可能缩小。然而，基于铂的化疗可能有许多副作用，其中一些副作用会随着时间的延长而恶化。

　　由阿斯利康 (AstraZeneca) 资助的 POLO 试验测试了 PARP 抑制剂奥拉帕尼作为维持疗法——即在初始治疗后帮助防止癌症进展的治疗。

　　“在这种情况下，维持的目标......在这种情况下是获得一个无化疗间隔，在此期间患者可以保持他们的生活质量，而不需要接受有毒的化疗，”金德勒解释说。目前没有批准用于晚期胰腺癌的维持疗法。

　　由于胰腺癌患者的生殖系BRCA突变相对罕见(约 4% 至 7%)，因此试验参与者来自 12 个国家的 119 家医院。要加入该试验，他们必须接受至少 16 周的铂类化疗而疾病没有进展。

　　在 247 名可能符合条件的患者中，43 名 (17%) 在 16 周结束前接受化疗时出现癌症进展，因此被排除在试验之外。

　　只要他们的癌症没有进展，参与者就可以继续服用药物或安慰剂。在试验期间，24% 接受奥拉帕利的参与者和 15% 接受安慰剂的参与者发生了严重的副作用。副作用导致奥拉帕利组5%和安慰剂组 2% 的人停止治疗。但是，总体而言，两组患者都报告说他们的生活质量在治疗期间得到了维持。

　　在 ASCO 会议上的演讲后讨论期间，临床医生对研究结果是否会改变实践没有达成共识。就 Messersmith 而言，他说，展望未来，“维持奥拉帕尼应该是生殖系BRCA突变患者的一种选择，尽管在我看来，继续以铂类为基础的治疗 [代替] 是非常合理的。”

　　2018 年 10 月，奥拉帕尼被美国食品和药物管理局授予孤儿药指定，但尚未获得该机构批准用于治疗晚期胰腺癌。

       测试患者，测试家庭

　　宾夕法尼亚大学BRCA巴塞尔中心的医学博士 Susan Domchek 说，在过去几年中，对晚期胰腺癌患者进行生殖系检测变得越来越普遍。包括BRCA在内的遗传性癌症相关突变的面板测试过去要花费数千美元，但现在只需 250 美元即可进行测试。她解释说，基因检测通常由保险承保。

　　她补充说，2018 年，一些专业组织开始建议对所有晚期胰腺癌患者进行种系BRCA突变检测。她所在的机构在过去 2 年里一直在这样做。

　　“我们有时会使用[关于BRCA突变状态的] 信息来优先选择基于铂的方案进行初始治疗，”她解释说。她补充说，生殖系检测的结果可以帮助找到有资格进行靶向药物临床试验的患者。

　　最后，她说，种系BRCA检测对家庭成员具有重要意义。“我们经常在遗传学中说，我们不测试人，我们测试家庭。这对于其他家庭成员来说真的可能是挽救生命的信息。”尽管没有任何策略可以帮助预防胰腺癌，但继承BRCA突变的女性有几种可用的选择来降低患乳腺癌和卵巢癌的风险。其中包括加强筛查和预防性手术。

　　一些医院对胰腺肿瘤组织样本进行了体细胞突变测试——在一个人的一生中发生的非遗传性突变，包括BRCA基因。

　　Domchek 警告说，POLO 结果仅适用于具有生殖系突变的人。

　　她解释说：“因此，如果您在体细胞测试报告中发现BRCA突变，我非常非常强烈地认为人们仍然需要生殖系 [测试] 确认”，然后再使用该信息来推动护理和咨询家庭成员。

       迈向长期疾病控制

　　Rudloff 说，POLO 试验错过了一些机会来深入研究 PARP 抑制剂在治疗种系BRCA突变阳性胰腺癌中可能发挥的作用。他解释说，一方面，它包括一些未被证实有害的BRCA突变患者。这可能会降低治疗的潜在有效性。

　　该试验还允许比标准更短的化疗疗程：4 个月而不是 6 个月。POLO 研究人员指出，化疗持续时间最长的人存活时间最长的几率也最高。

　　“因此，这两种药物——化疗和 PARP 抑制剂——它们协同工作，它们相互配合，”鲁德洛夫解释说。化疗会破坏 DNA，而 PARP 抑制剂会阻止 DNA 修复，导致细胞死亡。但目前尚不清楚看到这种效果的最佳化疗持续时间，可能需要在未来的研究中进行探索，他说。

　　然而，Rudloff 解释说，研究人员现在更感兴趣的是将 PARP 抑制剂与免疫疗法相结合，以治疗胰腺癌和其他 DNA 修复缺陷的癌症。

　　他解释说，这种方法背后的想法是，当 PARP 抑制剂杀死癌细胞时，死细胞释放的蛋白质就会被免疫系统识别为威胁。这可能允许免疫检查点抑制剂激活的免疫细胞更容易识别和杀死胰腺癌细胞。迄今为止，单独给予免疫疗法对胰腺癌无效。

　　“我们不想满足于另外 3 或 4 个月的无进展生存期。我们想要持久的反应，持久的疾病控制，以年或更长的时间来衡量，”鲁德洛夫说。“免疫疗法可能是目前(实现这一目标)最令人兴奋的方式。”

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