最后，前列腺癌的靶向治疗？

　　自 1940 年代以来，阻止人体产生雄激素一直是对抗前列腺癌的唯一全身疗法。今天，虽然我们在靶向雄激素信号方面做得更好，但针对前列腺癌遗传原因的治疗已经落后于其他形式的疾病。

　　到目前为止。

　　一个科罗拉多大学癌症中心的研究发表在杂志肿瘤分子研究表明，前列腺癌的一种侵略性的基本遗传特征之一也可能是它的阿希尔的脚后跟。失去 MAP3K7 基因的前列腺癌在遗传上不稳定，尤其危险。但这种遗传不稳定性是有代价的——目前的研究表明，这些 MAP3K7 阴性细胞以 DNA 修复能力低下为代价获得遗传不稳定性。换句话说，它们的不稳定性使它们变得脆弱。

　　该研究确定了保留 MAP3K7 的前列腺癌和失去它的前列腺癌之间的遗传差异。主要区别是其他一些基因的过度活动，包括 CDK1 和 CDK2。

　　该研究更进一步：如果这些危险的前列腺癌细胞会放大 CDK1 和 CDK2 并且在修复 DNA 方面表现不佳，那么关闭 CDK1/2 并进一步抑制 DNA 修复呢?

　　当研究人员使用药物 dinaciclib 与药物奥拉帕利一起沉默 CDK1/2以进一步抑制 DNA 修复时，前列腺癌细胞成群结队地死亡。这一发现可能为首个成功的、针对 MAP3K7 阴性前列腺癌的基因靶向治疗开辟道路。

　　故事开始于十年前，当时 CU 癌症中心研究员的实验室 Scott Cramer 博士表明，CDH1 和 MAP3K7 基因共同缺失的前列腺癌比其他前列腺癌更容易生长和侵入其他组织。但如何处理这种危险的前列腺癌亚型的问题被证明是棘手的。不幸的是，虽然医生可以关闭一些导致癌症的过度活跃基因(例如导致某些肺癌的 ALK 和导致某些黑色素瘤的 BRAF)，但他们无法替换缺失的基​​因。治疗缺少 MAP3K7 的前列腺癌并不像替换 MAP3K7 那样容易。

　　虽然 Cramer 实验室继续成功开发了 CDH1/MAP3K7 阴性前列腺癌的小鼠模型，有朝一日可以让他们测试针对这种亚型的新疗法，但这些新疗法究竟是什么仍然难以捉摸。直到他们转向大数据。

　　CU 癌症中心合作者 James Costello 博士的实验室处理数字。很多数字。在这种情况下，Costello 写道，“使用带有背景调整、分位数归一化和中值抛光汇总的 RMAexpress 批量归一化数组。Probesets 被映射到 HGNC 基因符号......对映射到同一基因的多个探针集进行平均。这个最终的基因表达纲要矩阵 M 是定义通路中的转录调控关联 (TRAP) 网络的输入。”

　　这一切听起来如此简单!

　　要点是，Costello 的实验室能够使用数学模型将没有 MAP3K7 的癌症与有 MAP3K7 的癌症进行比较，以查看潜在细胞功能的差异。这些结果导致将 CDK1 和 CDK2 鉴定为可成药的基因靶标。这些基因是帮助癌细胞快速完成复制过程的核心。而靶向 CDK1/2 的药物 dinaciclib 已经在人体临床试验中。

　　即使单独使用，dinaciclib 也能杀死前列腺癌细胞。事实上，支持故事情节的是，它在缺乏 MAP3K7 的前列腺癌中杀死了更多的细胞。并且该团队能够证明 dinaciclib 杀死这些细胞的方法之一是通过进一步限制 DNA 修复。(从技术上讲，dinaciclib 阻止前列腺癌细胞修复“双链断裂”。)

　　该团队推断，如果减少 DNA 修复会杀死一些细胞，那么显着减少 DNA 修复可能会杀死更多细胞。而且 dinaciclib 并不是唯一一种阻止 DNA 修复的药物。奥拉帕利是这些药物中的另一种。当该团队用 dinaciclib 和奥拉帕利的组合治疗 MAP3K7 阴性前列腺癌细胞时，死亡的癌细胞比单独使用每种药物杀死的细胞总和还要多。

　　事实上，奥拉帕尼是一类被称为 PARP 抑制剂的药物，虽然它们在实验室和小鼠模型研究中显示出前景，但由于高毒性，也难以用于患者。然而，由于 dinaciclib 使这些癌细胞敏感，需要相对较低浓度的olaparib才能杀死它们，这意味着该组合可能是减少目前与使用奥拉帕利相关的副作用的一种方式。

　　“我们研究了病理学，然后使用计算方法来识别遗传途径和这些途径中的基因，然后测试确定的靶向这些细胞的药物。他们做了他们应该做的事情，”克莱默说。

　　“我们很兴奋，”科斯特洛说。“还有很多工作要做，但这种方法确实可以改变我们对靶向前列腺癌的看法。”

　　随着这些前列腺癌细胞研究的成功，该团队很高兴探索这种组合在 MAP3K7 阴性前列腺癌小鼠模型中的应用。

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