推荐的第 3 期剂量的帕瑞替尼显示了在严重血小板减少症的骨髓纤维化中的临床活性

　　根据最近发表在Blood Advances 上的剂量探索 PAC203 试验的数据，发现帕瑞替尼以每日两次 200 毫克的剂量给药时，在骨髓纤维化和严重血小板减少症患者中表现出临床活性和可接受的毒性特征。

　　结果显示，与接受较低剂量药物的患者相比，接受每日两次、200 毫克剂量的药物的患者的持续病毒学应答 (SVR) 率最高。200 毫克每日两次剂量组的总体 SVR 率为 9.3%，而 100 毫克每日一次剂量组为 0%，100 毫克每日两次剂量组为 1.8%(P趋势= .012 )。

　　与低剂量组相比，200 毫克每日两次组的脾脏体积减少的中位数百分比也最大，差异为 10.1%(四分位距，-23.8% 至 2.5%)。

　　此外，严重血小板减少症患者(n = 4/24)的 SVR 率为 16.7%。在第 24 周可获得脾体积数据的可评估患者中，200-mg 每日两次剂量的 SVR 率为 18.5%;总体和基线时有严重血小板减少症的患者的 SVR 率为 30.8%。

　　在第 24 周时，各组的总症状评分 (TSS) 反应率相当。在可评估的人群中，100 毫克每日一次组的 TSS 反应率为 17.4%，100 毫克每日两次组的 TSS 反应率为 14.8%。每日组，200 毫克每日两次组为 16.7%(P趋势>.05)。此外，在脾脏和细胞因子相关症状中观察到 TSS 减少，特别是在 200 毫克，每天两次的组中。

　　“来自 PAC203 的数据以及来自剂量和暴露反应模型的数据表明，与较低剂量相比，每天两次 200 毫克的帕克替尼提供更大的疗效，并且具有可控的安全性，”医学助理教授(血液学)Aaron T. Gerds和肿瘤学)在克利夫兰诊所 Taussig 癌症研究所和同事们，在关于数据的文章中写道。

　　3 期 PERSIST-1 (NCT01773187) 和 PERSIST-2 (NCT02055781) 试验的结果表明，与最佳可用疗法相比，帕克替尼对骨髓纤维化患者具有临床益处。根据这些试验的数据，2020 年 10 月，针对骨髓纤维化和严重血小板减少症(定义为血小板计数低于 50,000 μL)的患者启动了帕克替尼新药申请的滚动提交。

　　在开放标签、随机、剂量探索的 2 期试验中，研究人员着手确定对 ruxolitinib (Jakafi) 不耐受或已产生耐药性的晚期骨髓纤维化患者的 帕瑞替尼推荐剂量。关键的次要目标侧重于检查与安全性和有效性有关的剂量反应关系，并表征药物的药代动力学和药效学。

　　根据动态国际预后评分系统，患者必须患有原发性或继发性骨髓纤维化并伴有中度 1、中度 2 或高危疾病，才有资格入选。他们还需要对鲁索替尼不耐受或耐药。

　　此外，患者的脾肿大必须在左肋缘以下 5 cm 或更多，TTS 为 10 或更高，或单一症状评分为 5 或更高，或 2 个评分为 3 或更高。他们需要 ECOG 体能状态为 0-2，外周原始细胞计数小于 10%，中性粒细胞绝对计数大于 0.5 × 109/L，以及可接受的肝、肾和凝血参数等标准.

　　在试验中，患者以 1:1:1 的比例随机接受帕瑞替尼治疗，分 3 次服用：100 毫克每天一次、100 毫克每天两次或 200 毫克每天两次。根据基线和地理区域的血小板计数对患者进行分层。所有参与者都接受治疗直到第 24 周或直到疾病进展、无法耐受的毒性或退出试验。那些在第 24 周使用该药物获得临床益处的患者有机会继续治疗直至研究完成。完成后，他们可以选择过渡到扩展访问计划。

　　2017 年 7 月至 2019 年 1 月期间，共有 165 名患者接受了随机化;在这些患者中，161 人接受了治疗。按队列细分，52 人每天服用 100 毫克帕克替尼，55 人每天服用两次 100 毫克，54 人每天服用 200 毫克两次。

　　发现基线特征在所分析的队列中得到了很好的平衡。血小板计数中位数为 55 × 103/μL，接近一半或 44.1% 的患者血小板计数低于 50 × 103/μL。大约 70% 的患者血红蛋白低于 10 g/dL。此外，这些患者之前接受鲁索替尼的中位暴露时间为 1.7 年;76% 的患者在使用该药物后出现进展，73% 的患者无法耐受，50% 的患者两者兼而有之。

　　到研究结束时，24.8% 的患者仍在接受帕克替尼治疗;作为扩大访问计划的一部分，40 名患者中有 34 名选择在研究外继续治疗。

　　关于安全性，大多数经常报告的非血液学毒性被证明是轻度或中度的，并且所分析的各组的发生率相当;然而，注意到接受 200 毫克每日两次剂量与 100 毫克每日一次和 100 毫克每日两次剂量的那些人更频繁地报告胃肠道反应;这些比率分别为 72.2%、50.0% 和 54.5%。这些毒性的严重程度大多为 1 或 2 级，通常在治疗的前 8 周内出现。

　　此外，虽然接受帕克替尼的患者经常出现腹泻，但发现可以通过使用止泻药来控制腹泻。在每天两次接受 200 毫克该药物的患者队列中，帕克替尼相关腹泻的中位持续时间为 2 周。大约 3% 的患者患有肿瘤，所有这些都是皮肤癌;然而，在接受 200 毫克每日两次剂量的帕克替尼的患者队列中未观察到肿瘤。

　　“这项 2 期研究的结果为正在进行的 3 期随机研究(PACIFICA;[NCT03165734])的剂量选择提供了信息，该研究将帕瑞替尼200 mg 每天两次与医生选择的治疗(包括低剂量鲁索替尼)对骨髓纤维化和严重血小板减少症，”作者总结道。

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