派姆单抗/乐伐替尼组合改善晚期子宫内膜癌患者的生存率和化疗反应

　　与化疗相比，帕博利珠单抗(Keytruda)和乐伐替尼(Lenvima)的组合使晚期子宫内膜癌患者的总生存期(OS)、无进展生存期(PFS)和客观缓解率(ORR)有统计学意义的改善既往接受过全身治疗，达到 3 期 KEYNOTE-775 试验(研究 309;NCT03517449)的双重主要终点和次要终点。1

　　在意向治疗人群和错配修复熟练 (pMMR)-疾病患者亚组中报告了该方案的益处，其中包括 pMMR 的子宫内膜癌患者和微卫星不稳定性-高/错配修复缺陷患者(dMMR) 疾病。

　　帕博利珠单抗/乐伐替尼的安全性被证明与先前报道的药物一致。

　　默克和卫材计划在全球范围内与监管机构共享这些数据。制药公司还宣布有意根据阳性结果提交上市许可申请，并计划在即将举行的医学会议上分享结果。

　　肿瘤临床副总裁 Gregory Lubiniecki 医学博士说：“这些是包括晚期子宫内膜癌免疫疗法在内的联合方案 3 期试验的第一个结果，与化疗相比，这些试验显示出 OS、PFS 和 ORR 的统计学显着改善。默克研究实验室的研究，在一份新闻稿中说。“默克和卫材致力于继续研究 [pembrolizumab] 加 [lenvatinib] 组合，并发现新方法来解决子宫内膜癌等毁灭性疾病的未满足需求。”

　　在多中心、开放标签的 3 期试验中，研究人员试图在晚期子宫内膜癌患者的治疗中评估派姆单抗加乐伐替尼与医生选择多柔比星或紫杉醇的比较。

　　要符合入选条件，患者必须至少年满 18 岁，患有晚期子宫内膜癌并在 1 次之前的铂类治疗后进展，根据 RECIST v1.1 标准具有可测量的疾病，并且 ECOG 体能状态为 0- 1.患者还必须具有错配修复状态，由中心实验室通过存档或新鲜肿瘤活检的免疫组织化学确认。2,3

　　共有 827 名患者参加了试验;在这些患者中，697 人的肿瘤被确定为非 MSI-H 或 pMMR，而 130 人的肿瘤是 MSI-H 或 dMMR。在试验中，参与者以 1:1 的比例随机接受每 3 周 200 毫克的静脉注射 (IV) 派姆单抗，最多 35 个治疗周期，持续约 2 年，并与每日剂量为 20 毫克的口服乐伐替尼或医生选择的化疗。如果患者接受多柔比星，他们每 3 周接受60 mg/m2的 IV 剂量，最大累积剂量为 500 mg/m2。接受静脉注射紫杉醇的患者在 28 天的治疗周期内给予 80 mg/m2的剂量，其中每周接受紫杉醇治疗 3 周，不接受药物治疗 1 周。1

　　试验的共同主要终点是 OS 和 PFS，根据 RECIST v1.1 标准通过盲法独立中央审查 (BICR) 评估，而关键次要终点包括根据 RECIST v1.1 的 BICR 的 ORR，以及安全性和耐受性。

　　KEYNOTE-775 是 KEYNOTE-146/Study 111 的验证性试验，其结果支持2019 年 9 月 FDA 批准派姆单抗/乐伐替尼用于非 MSI-H 或 dMMR 的晚期子宫内膜癌患者，并且在既往接受过全身治疗，但不符合治愈性手术或放疗的条件。

　　在 94 名非 MSI-H 或 dMMR 的子宫内膜癌患者中，ORR 为 38.3%;这包括 10.6% (n = 10) 的完全缓解 (CR) 率和 27.7% 的部分缓解 (PR) 率 (n = 26)。69% (n = 25) 的患者经历了持续至少 6 个月的反应持续时间。4

　　试验中报告的常见不良反应包括疲劳、高血压、肌肉骨骼疼痛、腹泻、食欲下降、甲状腺功能减退、恶心和口腔炎。其他毒性包括呕吐、体重减轻、腹痛、头痛、便秘、尿路感染、发声困难、出血事件、低镁血症、足底红斑感觉、呼吸困难、咳嗽和皮疹。

　　此前，在 2019 年 8 月，FDA 授予该组合突破性疗法称号，用于治疗接受 1 次或多次既往全身治疗后进展的晚期和/或转移性非 MSI-H/熟练错配修复子宫内膜癌患者。该决定是基于 1b/2 期篮式 KEYNOTE-146/Study 111 试验的中期数据，在该试验中，在 53 名子宫内膜癌亚组的独立放射学审查中，双药在第 24 周的 ORR 为 45.3%。 5 总体ORR 为 47.2%，其中包括 3 个 CR 和 25 个 PR。

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