来那替尼可改善患有脑转移的 HER2+ 乳腺癌的 PFS

　　在中枢神经系统 (CNS) 转移的 HER2 阳性乳腺癌患者中，来那替尼 (Nerlynx) 和卡培他滨 (Xeloda) 的组合显示，与拉帕替尼 (Tykerb) 和卡培他滨相比，疾病进展或死亡的风险降低了 34%根据对 2020 年圣安东尼奥乳腺癌研讨会期间提出的 NALA 试验 (NCT01808573) 的分析，在基线时。1,2

　　在基线亚组(n = 101;16.3%)的 CNS 中，数据表明，与拉帕替尼方案(n = 50)相比，接受来那替尼联合治疗的患者(n = 51)的 PFS 有所改善，中位 PFS 为 7.8月和 5.5 个月(HR 0.66;95% CI，0.41-1.05)。

　　“数据表明，来那替尼与 HER2 阳性转移性乳腺癌 CNS 转移患者的 PFS 和 CNS 结果改善之间存在关联，”主要研究作者、医学博士、Vall d'Hebrón 大学乳腺癌科主任 Cristina Saura 说医院。“这些发现与其他三项前瞻性研究一致。”

　　2020 年 2 月，FDA 批准了来那替尼联合卡培他滨的补充新药申请，用于治疗晚期或转移性 HER2 阳性乳腺癌的成年患者，这些患者在转移性环境中既往接受过 2 种或更多基于抗 HER2 的方案，根据 NALA 试验的早期发现。

　　数据显示，与拉帕替尼/卡培他滨相比，来那替尼和卡培他滨的组合使疾病进展或死亡的风险降低了 24%(HR，0.76;95% CI，0.63-0.93;对数秩P值 = .0059)。3来那替尼/卡培他滨和拉帕替尼的中位 PFS 分别为 8.8 个月和 6.6 个月。然而，两组之间的总生存期 (OS) 没有统计学差异(HR，0.88;95% CI，0.72-1.07;P= .2098)。

　　国际、开放标签、III 期 NALA 试验招募了 621 名转移性乳腺癌和集中确诊的 HER2 阳性疾病患者。患者特征在基线时得到了很好的平衡。每组近 80% 的患者年龄 <65 岁，每组约 80% 的患者患有内脏疾病。

　　69% 的患者之前接受过 2 次针对转移性乳腺癌的 HER2 靶向治疗，其余 31% 的患者接受过 3 次或更多治疗。先前的 HER2 靶向治疗方案包括单药曲妥珠单抗(赫赛汀;38%)、曲妥珠单抗加帕妥珠单抗(Perjeta;7.5%)、曲妥珠单抗加 ado-trastuzumab emtansine(T-DM1;Kadcyla;20%)和曲妥珠单抗加帕妥珠单抗-DM1 (35%)。

　　患者被随机分配 1:1 至 21 天周期的来那替尼(n = 307;每天 240 mg)加卡培他滨(第 1-14 天为 1500 mg/m2)或拉帕替尼(n = 314;每天 1250 mg)加卡培他滨(第 1-14 天为 2000 毫克/平方米)。来那替尼组的患者也接受了洛哌丁胺的止泻预防。

　　共同主要终点是 PFS 和 OS。该研究是在 FDA 特别协议评估下进行的，该评估规定如果满足这些共同主要终点指标中的任何一个，则该研究将被视为阳性：P<.01 的 PFS 或P<.04 的 OS。

　　预定的次要终点是对有症状的 CNS 疾病进行干预的时间。在 ITT 人群中，与拉帕替尼/卡培他滨相比，联合用药对 CNS 疾病的干预显着减少，累积发生率为 22.8% 与 29.2% (P= .043)。

　　该亚组分析的其他数据显示，与总体人群相似，两组之间的 OS 没有差异。

　　具体到 CNS 特异性结果，来那替尼组中 12 个月中枢神经系统转移干预的发生率为 25.5%，拉帕替尼组为 36.0%。

　　此外，数据表明来那替尼与改善的 CNS-PFS 之间存在关联，后者是评估大脑疾病进展或任何原因导致的死亡的临时复合终​​点。在这里，来那替尼组的中位 CNS-PFS 为 12.4 个月，而拉帕替尼组为 8.3 个月(HR，0.62;95% CI，0.32-1.18)。

　　NALA 试验还包括软脑膜病 (LMD) 患者。更新的结果显示，接受来那替尼/卡培他滨治疗的这些患者中有 2 名在 5.6 和 9.8 个月后出现疾病进展，OS 时间分别为 17.4 和 19.8 个月。一名接受拉帕替尼方案的 LMD 患者在 4.3 个月后出现疾病进展，OS 为 6.5 个月。

　　关于基线时 CNS 转移患者的安全性与总体 NALA 安全性人群一致。最常见的不良事件是腹泻、恶心、呕吐和掌跖红斑感觉综合征。此外，1-4 级的常见 CNS 不良事件包括头痛(来那替尼 18% 与拉帕替尼 29%)、头晕(分别为 18% 与 16%)、偏瘫(4% 与 4%)、癫痫发作(4 % vs 4%)和步态障碍(0% vs 8%)。

　　“由于有效治疗方法的可用性有限，来自 HER2 阳性乳腺癌的 CNS 转移提出了临床挑战，”来那替尼的开发商 Puma 的首席执行官兼总裁 Alan H. Auerbach 说。“NALA 试验的这些发现增加了越来越多的关于来那替尼对已转移到大脑的 HER2 阳性转移性乳腺癌患者疗效的数据，并可能表明来那替尼作为系统治疗选择在患者管理中的作用在基于抗体的 HER2 靶向治疗后出现 HER2 阳性脑转移。”

　　来那替尼也被批准用作单一药物，用于接受基于曲妥珠单抗的辅助治疗的早期 HER2 阳性乳腺癌成年患者的扩展辅助治疗。

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