在内分泌治疗中加入 1 年帕博西尼未能改善高危 HR+/HER2- 乳腺癌的 iDFS

　　根据新辅助化疗后复发风险高的激素受体阳性、HER2 阴性乳腺癌患者，在内分泌治疗中加入 1 年帕博西尼(Ibrance) 未能改善侵袭性无病生存 (iDFS)。来自 3 期 PENELOPE-B 试验 (NCT01864746) 的数据在2020 年圣安东尼奥乳腺癌研讨会期间公布。

　　结果显示，在中位随访 42.8 个月时，帕博西尼/内分泌治疗组(n = 631)和安慰剂/内分泌治疗组(n = 156;分层 HR，0.93;95% CI)的 iDFS 事件数量, 0.74-1.17;两侧P= .525)。2 年时，在调查组和对照组中，估计的 iDFS 率分别为 88.3% 和 84.0%。此外，帕博西尼的估计 3 年 iDFS 率为 81.2%，安慰剂为 77.7%，而 4 年 iDFS 率分别为 73.0% 和 72.4%。

　　“这是第一项显示 CDK4/6 抑制剂的成熟 iDFS 作为后新辅助治疗的一部分的研究。迄今为止，PENELOPE-B 研究的这些结果不支持在内分泌治疗中增加 1 年的帕博西尼，”第一研究作者 Sibylle Loibl，医学博士，博士，德国乳房小组联合主席和大学副教授法兰克福发言人在会议期间的口头报告中说。“可能是一年的治疗时间太短了，但我们不知道。所有辅助 CDK4/6 抑制剂研究的长期随访应继续进行，必须等待。”

　　众所周知，对新辅助化疗未达到病理学完全缓解 (pCR) 的 HR 阳性、HER2 原发性乳腺癌患者的预后较差。CPS-EG 评分用于确定新辅助化疗后复发风险高的患者，评分为 3 或 2 分且 ypN 阳性的患者通常在 3 年时的无病生存率 (DFS) 为 77%，根据 Loibl 的说法。

　　已证明在内分泌治疗中加入帕博西尼可延长转移性疾病患者的无进展生存期 (PFS) 和总生存期 (OS)。在 PENELOPE 中，研究人员开始研究 帕博西尼在预防新辅助治疗后患者复发方面的有效性。

　　该 3 期试验于 2013 年 12 月启动，共招募了 1250 名 HR 阳性、HER2 阴性乳腺癌患者，这些患者在新辅助化疗后未达到 pCR。

　　具体来说，要符合入选条件，患者必须在新辅助治疗后在乳房或淋巴结中具有残留的浸润性疾病;他们还必须通过来自新辅助治疗后残留侵袭性疾病的组织或乳房核心活检组织评估集中确认的 HR 阳性、HER2 阴性疾病。此外，yPN 阳性患者的 CPS-EG 评分必须大于 3 或大于 2;接受过至少 16 周的新辅助化疗，包括 6 周的紫杉类;并且估计预期寿命至少为 5 年。

　　患者按淋巴结状态(ypN 0-1 vs ypN2-3)、年龄(≤50 岁 vs >50 岁)、Ki-67(>15% vs ≤15%)、地区(亚洲 vs 非亚洲)、和 CPS-EG 评分(≥3 或 2 且 yPN 阳性)。

　　所有患者都接受了新辅助化疗，继续接受放疗或不放疗的手术，然后以 1:1 的比例随机接受在第 1-21 天每天一次口服剂量 125 mg 的 帕博西尼，每 28 天一次，共 13 个周期或安慰剂第 1-21 天，每 28 天一次，共 13 个周期。所有参与者均按照当地标准同时接受内分泌治疗。

　　该试验的主要终点是 iDFS，而关键的次要终点包括 iDFS，不包括第二原发浸润性非乳腺癌、远处 DFS、局部区域无复发间隔、OS、安全性和依从性。

　　关于统计考虑，最初需要总共 225 次 iDFS 事件，1100 名患者将检测到 0.685 的 HR，85% 的功效反映了 3 年 iDFS 从 77% 增加到 83.6%。

　　“本来需要适应性设计来增加样本量，这是在 2017 年年中的第一次中期分析中完成的，当时患者增加到 1250，需要 290 个事件，”Loibl 指出。“去年 4 月对 194 次事件进行了第二次中期分析，这样做是徒劳和有效的。最终的 iDFS 分析的名义显着性水平为 0.0463。”

　　此外，为了解决由于基于中期分析的样本量增加而导致的 I 类错误膨胀问题，使用基于 Cui L 等人的方法和 CHW 中期监测方法的加权统计来计算统计显着性，Loibl 补充道。

　　共有 1078 名患者接受了筛查;在这些患者中，631 人随机分配至帕博西尼，628 人接受治疗，619 人随机分配至安慰剂组，616 人接受治疗。在研究组中，88.6% 的患者完成了至少 7 个治疗周期，而对照组中为 90.3%;分别有 80.5% 和 84.5% 的人定期完成所有 13 个周期，4.4% 和 5.8% 的人分别过早停止内分泌治疗。

　　此外，与安慰剂组相比，帕博西尼组中止治疗的患者略多，分别为 19.5% 和 15.5%。帕博西尼组中止的主要原因包括疾病复发 (4.0%)、第二个主要 (0.3%)、死亡 (0.3%)、毒性 (5.2%)、患者决定 (8.9%) 和研究者决定 (0.8%) .

　　双臂参与者的中位年龄为 49 岁。在纳入的 1250 名患者中，56.1% 的患者年龄在 50 岁或以下;49.6% 的 yPN 手术时组织学淋巴结状态为 0-1，而 50.4% 的 yPN 状态为 0-3。几乎 41% 的患者的 CPS-EG 评分为 2 和 yPN 阳性，而 59.4% 的患者评分至少为 3。手术时的肿瘤分期为 ypT0-1、ypT2-3 和 ypT4，分别为 35.7 %、60.6% 和 3.7% 的患者。两臂之间均等地使用内分泌治疗。

　　其他结果显示，患者的 iDFS 事件类型包括远处复发(74%;使用帕博西尼的 n = 116 和使用安慰剂的 n = 111)、侵入性局部复发(16%;使用 palbociclib 的 n = 21 和使用安慰剂的 n = 27) 、对侧乳腺癌(分别为 n = 2、n = 5)、第二原发浸润性非乳腺癌(n = 9、n = 9)和无既往事件的死亡(n = 4，n = 4)。

　　在中位随访 42.8 个月时，帕博西尼/内分泌治疗组的 OS 事件数量为 62 对安慰剂/内分泌治疗组的 69(分层 HR，0.87;95% CI，0.61-1.22;P= . 420)。2 年时，研究组的估计 OS 率为 96.3%，而对照组为 94.5%;这些比率在 3 年时分别为 93.6% 和 90.5%，在 4 年时分别为 90.4% 和 87.3%。

　　患者接受帕博西尼的平均时间为 48.6 周，而安慰剂为 48.1 周(P<.001)。总体相对剂量强度为 84.3% (P<.001)。

　　关于安全性，双臂 99.8% 的患者都经历了毒性反应 (P= 1.000)。帕博西尼组近 80% 的患者出现 3/4 级事件，而安慰剂组为 20.1%。此外，研究组和对照组分别有 99.5% 和 99.7% 的患者具有非血液学毒性;这些分别为 19.9% 和 19.0% 的患者的 3 级或 4 级。99.2% 接受 帕博西尼的患者发生血液学毒性，而接受安慰剂的患者为 79.1%;分别有 73.1% 和 1.3% 发生 3/4 级事件。最后，研究组 9.3% 的患者出现严重毒性，而对照组为 8.7%。

　　“进一步的转化研究和亚组分析正在进行中，”Loibl 总结道。

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