卡博替尼在预处理的分化型甲状腺癌中保持 PFS 优势

　　根据研究结果，卡博替尼 (Cabometyx) 与安慰剂相比，在既往接受过治疗的放射性碘难治性分化型甲状腺癌患者中显示出持续的无进展生存期 (PFS) 获益，无论之前是否接触过索拉非尼 (Nexavar) 或乐伐替尼 (Lenvima)来自 2021 年 ESMO 大会上提出的第 3 阶段 COSMIC-311 试验 (NCT03690388) 的最终分析。1

　　在中位随访 10.1 个月时，卡博替尼组(n = 170)的中位 PFS 为 11.0 个月(96% CI，7.4-13.8)，而安慰剂组(n = 88)为 1.9 个月(96% CI，1.9-3.7) ;HR，0.22;96% CI，0.15-0.32;P<.0001)。

　　盲法独​​立审查委员会 (BIRC) 的客观缓解率 (ORR) 卡博替尼为 11% (95% CI, 6.9%-16.9%)，安慰剂为 0% (95% CI, 0%-4.1%);1 名患者有完全反应。

　　“无论先前使用索拉非尼、乐伐替尼或同时使用这两种多激酶抑制剂的进展如何，所有患者使用卡博替尼都能获得相同程度的益处，”主要研究作者、瓦尔德希伯伦大学医院肿瘤内科系医学博士 Jaume Capdevila 说。西班牙巴塞罗那，在数据的虚拟演示中。

　　2021 年 9 月 17 日，FDA 批准卡博替尼用于治疗 12 岁及以上患有局部晚期或转移性分化型甲状腺癌的成人和儿童患者，这些患者在先前的 VEGF 靶向治疗后出现进展，并且对放射性碘难治性或不合格基于 COSMIC-311 3 期试验的结果。2

　　COSMIC-311 试验招募了大约 300 名年龄至少为 16 岁的局部晚期或转移性分化型甲状腺癌患者，这些患者对放射性碘治疗无效或不合格。患者在接受最多 2 种先前的 VEGFR TKI(包括乐伐替尼或索拉非尼)治疗期间或之后必须有放射学进展，并且 ECOG 体能状态为 0 或 1。

　　根据先前的乐伐替尼暴露(是与否)和年龄(≤65 岁与 >65 岁)对患者进行分层。

　　患者被随机分配为每天一次 2:1 至 60 毫克的卡博替尼或每天一次的安慰剂。根据 RECIST v1.1 标准，在 BICR 确认进展时允许交叉。

　　根据 RECIST v1.1 标准，每 8 周进行一次肿瘤评估，持续 12 个月，然后每 12 周进行一次。继续治疗直至失去临床益处或无法耐受的毒性。

　　前 100 名随机患者 (OITT) 中的 ORR 和意向治疗 (ITT) 人群中的 PFS，均由 BICR 根据 RECIST v1.1 标准评估，作为共同主要终点。

　　主要分析是在 2020 年 8 月 19 日的临床数据截止后进行的。该分析是在第 100 名患者随机分组后 6 个月触发的。在数据截止时，187 名患者被随机分组​​。

　　在中位随访 6.2 个月时，卡博替尼在 ITT 人群中与安慰剂相比显着改善了 PFS，达到了中期分析的主要终点(HR，0.22;96% CI，0.13-0.36;P<.05)。 0001)。OITT 人群的 ORR 分别为 15% 和 0%，未能证明具有统计学意义(P= .028)。

　　最终分析是 2021 年 ESMO 大会上的演讲重点，其临床数据截止日期为 2021 年 2 月 8 日。在独立数据监测委员会的建议下，注册被停止。

　　最后一名患者于 2021 年 2 月 4 日入组。在数据截止时，258 名患者已被随机分组​​。

　　关于基线人口统计学和临床​​特征，两组中的大多数患者都是女性，白人，来自欧洲，ECOG 体能状态为 1，乳头状组织学，既往索拉非尼或乐伐替尼暴露，1 次既往 VEGFR TKI，以及除骨骼、肝脏或肺。

　　其他结果表明，无论之前是否曾接触过索拉非尼和/或乐伐替尼，卡博替尼与安慰剂相比均改善了 PFS。

　　在之前接受过索拉非尼但未接受乐伐替尼的患者中，卡博替尼的中位 PFS 为 16.6 个月(95% CI，11.0-NE)，而安慰剂为 3.2 个月(95% CI，1.9-5.5)(HR，0.13;95% CI) , 0.06-0.26)。

　　在既往接受乐伐替尼但未接受索拉非尼治疗的患者中，中位 PFS 分别为 5.8 个月(95% CI，5.1-9.3)和 1.9 个月(95% CI，1.7-3.7)(HR，0.28;95% CI，0.16) -0.48)。

　　在既往接受索拉非尼和乐伐替尼治疗的患者中，中位 PFS 分别为 7.6 个月(95% CI，3.8-13.8)和 1.9 个月(95% CI，1.8-3.8)(HR，0.27;95% CI，0.13 -0.54)。

　　此外，卡博替尼的中位总生存期为 19.4 个月(95% CI，15.9-19.4)，而安慰剂无法评估(NE;95% CI，NE-NE)(HR，0.76;95% CI，0.45-1.31) .

　　Capdevila 说，关于安全性，不良反应 (AE) 与已知的 cabozantinib 特征一致。

　　卡博替尼组和安慰剂组中常见的任何级别治疗出现的 AE (TEAE) 分别包括腹泻(62% 对 3%)、手足皮肤反应(47% 对 1%)、高血压(32% 对 3%) )、食欲下降(31% vs 13%)、疲劳(29% vs 8%)、恶心(28% vs 2%)、丙氨酸转氨酶(ALT)升高(25% vs 2%)、天冬氨酸转氨酶(AST)升高(25% 对 2%)、低钙血症(25% 对 3%)、体重减轻(22% 对 2%)、呕吐(18% 对 8%)、口腔炎(18% 对 2%)、虚弱(17% 对14%)、粘膜炎症(17% 对 0%)、低镁血症(16% 对 3%)和蛋白尿(16% 对 2%)。

　　卡博替尼组和安慰剂组的 3 级或 4 级 TEAE 分别包括腹泻(8% 对 0%)、手足皮肤反应(10% 对 0%)、高血压(12% 对 2%)、食欲下降(3 % vs 0%)、疲劳(9% vs 0%)、恶心(2% vs 0%)、ALT增加(1% vs 1%)、AST增加(0% vs 0%)、低钙血症(8% vs 2) %)、体重减轻(2% vs 0%)、呕吐(2% vs 0%)、口腔炎(4% vs 0%)、虚弱(2% vs 0%)、粘膜炎症(2% vs 0%)、低镁血症(1% 对 0%)和蛋白尿(2% 对 0%)。

　　卡博替尼组中共有 67% 的患者与安慰剂组中 5% 的患者因 AE 而接受剂量减少。分别有 8.8% 和 0% 的患者因与分化型甲状腺癌无关的 AE 而停止治疗。没有发生 5 级治疗相关 AE。

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