一线 阿卡替尼 加维奈托克/Obinutuzumab 在 CLL 中显示出有希望的活性

　　根据一个阶段的数据，由阿卡替尼(Calquence)、维奈托克(Venclexta) 和 obinutuzumab (Gazyva) 组成的一线三联组合被证明在用于治疗慢性淋巴细胞白血病 (CLL) 患者时具有高活性和良好的耐受性2 试验 (NCT03580928) 发表在Lancet Oncology 上。1

　　结果显示，在第 16 个周期开始时实现完全缓解 (CR) 且骨髓中检测不到微小残留病 (MRD) 的患者比例为 38% (95% CI，22%-55%;n = 14 /37)。然而，由于该比率低于替代假设(设定为 60%)，因此该研究未达到其主要终点。

　　MRD 检测不到的 CR 率从第 8 个周期开始时的 14% (n = 5/37) 上升到第 16 个周期开始时的 38% (n = 14/37);值得注意的是，这些患者在第 25 个周期开始时仍处于 CR 且无法检测到 MRD。在实现 CR 且无法检测到 MRD 的 5 名患者中，所有患者均患有IGHV 未突变疾病，1 名患有TP53异常疾病。

　　“我们发现，阿卡替尼、维奈托克和 obinutuzumab 是先前未经治疗的高危疾病患者的一种积极的无化疗治疗选择，”主要研究作者、医学部临床研究主任 Matthew S. Davids，医学博士，MMSc Dana-Farber 癌症研究所的淋巴瘤和医生、哈佛医学院的医学副教授及其同事写道。“安全性是有利的，3 级或更高的不良反应 [AE] 发生率低，肿瘤溶解综合征 [TLS] 的发生率很低，而且 4 周的维奈托克看增加更方便。”

　　BTK 和 BCL-2 抑制剂在 CLL 治疗范式中的出现改变了对这一人群的护理，但在一线环境中使用这些药物提供了次优的益处。已经表明，当 BTK 抑制剂如阿卡替尼与或不与抗 CD20 抗体一起给药时，它们可以引起持久的反应;然而，这需要持续治疗，这与某些安全风险和经济毒性有关。

　　尽管已经证明用维奈托克加 obinutuzumab 治疗对高危TP53或IGHV突变疾病的患者有益，但仍有改进的余地。此外，尽管已经在一线环境中探索了使用由依鲁替尼 (Imbruvica)、维奈托克和 obinutuzumab 组成的新型三联药物的固定持续时间治疗，但毒性挑战阻止了该方案在有合并症的老年患者中的扩展使用。

　　因此，研究人员假设，由更具体的 BTK 抑制剂阿卡替尼加维奈托克和 obinutuzumab 组成的组合可以作为 MRD 指导的限时方案给药，这将导致更广泛的患者群体的深度缓解和良好的耐受性CLL，即使被认为患有高危疾病。

　　单臂、开放标签 2 期试验招募了来自 Dana-Farber 癌症研究所或 Beth Israel Deaconess 医疗中心的患者，这些患者之前被诊断为未经治疗的 CLL 或需要初始治疗的小淋巴细胞白血病，年龄至少为 18 岁, ECOG 体能状态为 0 到 2，并且有可测量的疾病。

　　患者还需要总胆红素为正常上限 (ULN) 的 1.5 倍或更低，天冬氨酸转氨酶和丙氨酸转氨酶为 2.5 倍 ULN 或更低，肌酐清除率 50 mL/min 或更高，绝对中性粒细胞计数为 750 个细胞/ mm3 或更高，并且血小板计数为 50,000/mm3 或更高。

　　研究参与者以 28 天为周期接受治疗。在第一个周期中，患者以每日两次 100 mg 的剂量口服阿卡替尼。在第 2 个周期的第 1 天开始静脉注射 (IV) obinutuzumab，第 1 天给予 100 mg，第 2 天给予 900 mg，第 8 天给予 1000 mg，第 15 天给予 1000 mg;该药物与连续阿卡布替尼一起给药。在第 3 至第 7 周期的第 1 天继续以 1000 毫克剂量服用奥比妥珠单抗。

　　在第 4 个周期的第 1 天，口服维奈托克开始加速增加，从第 1 天 20 毫克开始，第 2 天至第 7 天 50 毫克，第 8 天至第 14 天 100 毫克，第 15 天至第 21 天 200 毫克，从第 4 周期的第 22 天开始每天服用 400 毫克。

　　在第 4 周期第 1 天开始使用维奈托克时被确定为 TLS 高风险的患者需要作为住院患者接受 20 和 50 毫克剂量的药物。在第 4 周期开始时具有低或中等 TLS 风险的患者能够根据临床医生的选择在住院或门诊环境中开始使用维奈托克。

　　当患者在第 7 个周期结束时接受 obinutuzumab 治疗后，他们继续接受每日两次 100 mg 剂量的阿卡布替尼和每日一次 400 mg 剂量的 venetoclax，直至完成 15 个治疗周期。如果患者在第 16 个周期开始时获得骨髓中检测不到 MRD 的 CR，则可以停止 2 种药物方案。如果没有完成，患者将继续服用双药直至第 25 个周期开始。

　　值得注意的是，患者在接受研究药物时需要接受甲氧苄啶-磺胺甲恶唑和阿昔洛韦的预防。那些经历中性粒细胞减少症的人能够接受聚乙二醇化非格司亭(Neulasta)或非格司亭(Neupogen)。

　　试验的主要终点是第 16 周期开始时骨髓中检测不到 MRD 的 CR 率，次要终点包括第 8 和 25 周期开始时骨髓中检测不到 MRD 的 CR 率，在第 16 周期开始时部分缓解和 CR，骨髓和外周血中检测不到 MRD，最佳总体反应率，最佳 CR 率，骨髓和外周血中检测不到 MRD 的最佳总体率，以及已确定的预后之间的联系疾病和反应率以及检测不到 MRD 的因素。

　　其他终点包括第 16 个周期开始时的治疗中断率，以及第 8、16 和 25 个周期开始时外周血和骨髓中检测不到的 MRD 之间的相关性。预先指定的次要终点集中在安全。

　　在纳入试验的 37 名患者中，中位年龄为 63 岁(范围，57-70 岁)，73% 为男性，89% 为非西班牙裔白人，54% 的 ECOG 体能状态为 1，35% 为治疗开始时的 Rai 2 期疾病。

　　此外，49% 的患者肿瘤具有 13q 缺失，35% 具有 11q 缺失，27% 具有 17p 缺失，19% 具有复杂核型，14% 具有 12 三体，5% 具有 6q 缺失。24% 的患者肿瘤带有IGHV突变，49%的患者ZAP-70 状态为阴性，27%的患者同时存在TP53突变和 17p 缺失。

　　在中位随访 27.6 个月(范围，25.1-28.2)时，所有 37 名患者均接受了至少 1 剂所有 3 种药物的治疗，其中 36 名患者在第 8 周期开始时被确定可评估次要终点、16 和 25。在这个时间点，没有患者出现临床进展，并且都还活着。

　　该试验的其他数据显示，所有患者都对三联疗法有反应。该方案的最佳 CR 率为 46% (n = 17/37)。值得注意的是，无论IGHV或TP53突变状态如何，治疗方法的 CR 率相似。

　　此外，外周血中检测不到 MRD 的最佳总体率为 92% (n = 34/37)，骨髓中为 86% (n = 32/37)。事实证明，IGHV和TP53异常子集以及总人口之间的检测不到 MRD 的比率具有可比性。

　　据报道，血液和骨髓中未检测到的 MRD 率在第 8 个周期开始时为 71%，在第 16 个周期开始时为 94%，在第 25 个周期开始时为 92%。检测不到 MRD 的中位时间为 6.7 个月(95% CI，6.5-11.1);在骨髓中，中位时间为 10.3 个月(95% CI，6.6-13.9)。

　　86% 的患者停止治疗;在 CR 和骨髓中检测不到 MRD 后，32% 的患者在第 16 个周期开始时停药。这些患者已停止治疗的中位数为 13.6 个月(范围，10.4-13.9);值得注意的是，他们中没有人需要恢复治疗。另有 19 名患者在第 25 个周期开始时停用三联药。在该亚组中，没有患者在 5.3 个月(范围，3.8-6.7 个月)的中位停药时间出现疾病复发。

　　在第 25 个周期开始时，11% 的患者在骨髓中可检测到 MRD，并继续接受 acalabrutinib/维奈托克。这些患者中有一半 (n = 2/4) 患有IGHV未突变和TP53异常疾病，2 名患有IGHV突变和TP53野生型疾病。

　　中位无进展生存期和总生存期尚未达到;这些数据将在未来的出版物中共享。

　　所有参与者都报告了至少 1 次 AE，但 3 级或 4 级毒性并不常见。值得注意的是，没有报告治疗相关或全因死亡。

　　三联疗法最常见的 3 级或 4 级血液学毒性是高血糖 (8%) 和低磷血症 (8%)。24% 的患者报告了对 obinutuzumab 的输液相关反应;这些病例中有 1 例为 3 级，并且在第一次输注期间发生。一名患者在围手术期发生心房颤动。59% 的患者报告有瘀伤;然而，没有观察到大出血。

　　就第二种恶性肿瘤而言，14 年前首次切除该疾病后，1 人在研究期间发展为复发性胸腺瘤。38% 的患者经历过感染，22% 的患者报告上呼吸道感染。一名患者以肺炎的形式经历了 3 级或更高级别的感染;使用口服抗生素解决了这个问题。

　　共有 9 名患者报告了该方案的严重毒性，其中 3 名患者报告了中性粒细胞减少症。78% 的严重 AE 被认为可能与研究药物之一有关。

　　两名患者报告了 TLS，均在 venetoclax 开始前开始使用 obinutuzumab。这些病例通过支持性护理进行管理，患者继续接受更多 obinutuzumab 治疗，没有遇到任何问题。

　　值得注意的是，阿卡替尼和 obinutuzumab 的 3 个周期的导入治疗被认为大大降低了 TLS 的风险。具体而言，97% 的患者在基线时处于中度或高度 TLS 风险。在第 4 个周期的第 1 天和 venetoclax 开始之前，92% 的患者处于 TLS 低风险;此时，没有患者被认为具有毒性的高风险。

　　“阿卡替尼、维奈托克和 obinutuzumab 目前正在一项注册 3 期试验中进行研究，并且有可能成为 CLL 患者的新标准一线治疗选择，”研究作者总结道。

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