减少剂量策略保持疗效，避免 CML 中的严重事件

　　尽管早期诱导疗效，但第一代和第二代酪氨酸激酶抑制剂 (TKI) 对慢性粒细胞白血病 (CML) 患者的疗效有限。接受伊马替尼 (Gleevec) 标准治疗的患者中约有 40% 出现抗病性。在二线设置中，最初对第二代 TKI 治疗有反应的患者，大约 26% 在 2 年内失去反应，多达 50% 的患者根本没有反应。1

　　研究人员已经确定，BCR-ABL 通路中点突变的发展是导致耐药的一个因素，并且与预后不良有关。1,2第三代 TKI，普纳替尼(Iclusig)，已证明对 T315I 具有活性，T315I 是一种 BCR-ABL 突变，大约 20% 的 CML 患者存在该突变，这些患者的疾病对其他 TKI 产生耐药性。在 2 期 PACE 试验 (NCT01207440) 中观察到该药物产生了深刻而持久的反应，该数据支持 2012 年 FDA 的批准。2

　　然而，显示动脉闭塞事件发生率高的安全数据促使该机构在处方信息中加入黑框警告和推荐的减少剂量指南。3

　　这些安全问题促使研究人员重新审视对普纳替尼跨组织学亚型的给药建议。OPTIC 试验 (NCT02467270) 的研究人员着手评估较低剂量 普纳替尼的最佳风险收益概况。4

　　在 2021 年美国临床肿瘤学会 (ASCO) 年会上发表的 OPTIC 初步分析表明，在所评估的 3 种给药方案中对耐药 CML 患者有益5。在纳入 45- mg 至 15 mg 剂量减少队列，满足研究的主要终点。对于参加 30 和 45 毫克队列的患者，73 名患者的剂量减少至 15 毫克，55 名 (75%) 患者保持对治疗的反应。具体而言，在 45 毫克队列中，45 名患者 (73.3%) 在达到低于 1% 的BCR-ABLIS转录水平后剂量减少至 15 毫克。

　　此外，研究人员报告说，在 45 毫克(n = 13)和 30 毫克(n = 5)队列中，大多数在失去反应后重新增加剂量的患者的BCR-ABLIS恢复不到 1%(61.5% 和80%，分别)。45 毫克队列中的患者恢复反应的中位时间为 3.9 个月，30 毫克队列中的患者为 4.2 个月。

　　治疗中出现的动脉闭塞事件的发生率与研究中的剂量减少相关。在 45-、30- 和 15-mg 起始剂量队列中，这些事件在 12 个月时达到反应的患者中的发生率分别为 9.6%、5.3% 和 3.2%。

　　分析表明，在临床实践中，建立一种治疗算法，根据合并症、突变状态和对先前治疗的反应对患者进行分层。这种方法可以最大限度地提高普纳替尼维持治疗的疗效，避免增加动脉闭塞事件的风险。

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