帕博利珠单抗加 BSC 可改善先前用索拉非尼治疗的晚期 HCC 的 OS

　　在先前接受索拉非尼(Nexavar)治疗的亚洲晚期肝细胞癌(HCC)患者中，将派姆单抗(Keytruda)添加到最佳支持治疗(BSC)中，与单独使用 BSC 相比，总生存期(OS)有统计学显着改善，会议3 期 KEYNOTE-394 试验 (NCT03062358) 的主要终点。1

　　在先前接受过索拉非尼或奥沙利铂化疗的晚期 HCC 患者中，派姆单抗联合 BSC 与单独使用 BSC 相比，还显着提高了无进展生存期 (PFS) 和客观缓解率 (ORR)。这种方法没有报告新的安全信号。

　　“经常在晚期被诊断出，HCC 是实体癌死亡率最高的疾病之一。尽管最近取得了进展，但在索拉非尼之后仍存在未满足的抗 PD-1 单药需求，其中 [pembrolizumab] 是患者的既定治疗选择，”默克研究实验室临床研究副总裁 Scot Ebbinghaus 医学博士在一份声明中表示。新闻稿。“非常令人鼓舞的是，[pembrolizumab] 在这项研究中显着改善了 OS，我们期待尽快与监管机构合作。”

　　双盲、3 期 KEYNOTE-394 试验招募了 HCC 和巴塞罗那临床肝癌 C 或 B 期疾病的患者，这些患者不适合局部区域治疗或局部区域治疗难治且不适合治愈方法。2患者需要在首次给药前 1 周内获得 Child-Pugh A 肝脏评分，预期寿命超过 3 个月，根据 RECIST v1.1 标准至少有 1 个可测量的病变，并且 ECOG 体能状态为 0 或1.

　　患者在第一次研究给药后 14 天内不能接受基于索拉非尼或奥沙利铂的化疗，也不能在过去 6 个月内出现食管或胃静脉曲张出血。如果患者体格检查有临床明显腹水、门静脉主支、下腔静脉侵犯或影像学检查有心脏受累，则排除。

　　共有 453 名患者随机接受每 3 周一次静脉注射帕博利珠单抗，最多 35 个治疗周期加 BSC，其中可能包括疼痛管理和其他可能并发症的管理，如根据当地护理标准治疗腹水，或安慰剂加 BSC。

　　该研究的主要终点是 OS，重要的次要终点包括无进展生存期 (PFS)、客观缓解率 (ORR)、缓解持续时间和疾病控制率。

　　此前，在 2018 年 11 月，FDA根据 KEYNOTE-224 2 期试验 (NCT02702414) 的数据，加速批准派姆单抗用于治疗先前接受过索拉非尼 3 的HCC 患者，该试验评估了每 3 周给药 200 毫克的派姆单抗在先前接受过索拉非尼治疗并且不耐受或在治疗后显示疾病进展的 HCC 患者中持续约 2 年。4

　　截至 2018 年 2 月 13 日的数据截止，104 名患者中有 16% 仍在接受免疫治疗。数据显示，该药物在该人群中引发了 17%(95% CI，11%-26%)的 ORR，其中包括 1% 的完全缓解率和 16% 的部分缓解率。此外，44% 的患者病情稳定，33% 的患者出现疾病进展。

　　免疫疗法的持续批准取决于 KEYNOTE-240 3 期试验 (NCT02702401) 的阳性数据;然而，该研究未能达到其 OS 和 PFS 的共同主要终点，单侧 alpha 分别为 0.023 和 0.002。5

　　在该试验中，对索拉非尼出现进展或不耐受的患者随机接受每 3 周 200 毫克的派姆单抗加 BSC(n = 278)与安慰剂加 BSC(n = 135)。

　　结果显示，派姆单抗/BSC 的中位 PFS 为 3.0 个月，而安慰剂/BSC 为 2.8 个月(HR，0.775;95% CI，0.609-0.987;P= .0186)。研究组和对照组的中位 OS 分别为 13.9 个月和 10.6 个月(HR，0.781;95% CI，0.611-0.998;P= .0238)。在长期随访中，免疫治疗组的中位 PFS 为 3.3 个月，而对照组为 2.8 个月(HR，0.70;95% CI，0.56-0.89;P= .0011)。这些组的中位 OS 分别为 13.9 个月和 10.6 个月(HR，0.77;95% CI，0.62-0.96;P= .0112)。

　　Pembrolizumab/BSC 诱导的 ORR 为 18.3%(95% CI，14.0%-23.4%)，而单独使用 BSC 的 ORR 为 4.4%(95% CI，1.6%-9.4%)。

　　在 2021 年 4 月 29 日的 FDA 肿瘤药物咨询委员会会议上讨论了监管决定，尽管有 KEYNOTE-240 数据，该委员会仍以 8 比 0 一致投票支持批准派姆单抗单药治疗该患者群体。5

　　在解释他的决定时，FASCO 医学博士、博士 Colin D. Weekes 说：“我投了赞成票，因为虽然 [KEYNOTE-240] 的结果没有统计学意义，但我相信它们具有临床意义，并被持续的益处所证实在 OS 曲线中显示。此外，根据 KEYNOTE-394 研究的结果……我们将能够确定单药派姆单抗在二线治疗中是否确实有益。”

　　在会议期间，KEYNOTE-394 被讨论为一项潜在的验证性试验，以验证派姆单抗在该患者群体中的临床益处。

　　据默克称，该试验的数据预计将在即将举行的医学会议上公布。

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