Umbralisib/Ublituximab 加维奈托克诱导复发/难治性 CLL 的高客观缓解率

　　umbralisib (TGR-1202) 加 ublituximab (TGTX-1101; U2) 加维奈托克(Venclexta) 的组合在治疗复发/难治性慢性淋巴细胞白血病 (CLL) 患者时表现出令人鼓舞的疗效，包括那些对既往治疗无效的患者根据美国血液学会 (ASH) 年会期间公布的 1/2 期研究结果，Bruton 酪氨酸激酶 (BTK) 抑制剂。1

　　总体而言，研究中 100% 的患者通过三联方案获得了客观反应，包括高比率的无法检测到的微小残留病 (MRD)。

　　两种不同的作用机制包括抑制 B 细胞受体信号传导，其在体外已证明与 BCL2 的协同作用，以及靶向 PI3K，其具有预防 BCL2 抑制剂耐药性的潜力。Ublituximab 是一种糖基工程抗 CD20 单克隆抗体，与标准护理剂 rituximab (Rituxan) 相比，具有增强的抗体依赖性细胞毒性。2,3 此外，umbralisib 是一种新型小分子抑制剂，具有选择性和双重抑制作用根据在今年会议上介绍数据的首席研究员 Paul M. Barr 医学博士表示，靶向 PI3Kd 和 CK1 epsilon 已转化为对调节性 T 细胞的有限影响并提高了先前研究的耐受性。1

　　“鉴于在一线环境中越来越多地使用 BTK 抑制剂，我们的目标是为我们的复发/难治性患者开发一种有效的含维奈托克的限期治疗方案，”临床试验办公室医学主任兼医学教授 Barr 说在纽约罗彻斯特大学医学中心的 James P. Wilmot 癌症研究所。

　　1/2 期研究旨在在多中心设计中评估 U2 与 BCL2 抑制剂维奈托克的组合。该试验的第一阶段部分在 2019 年 ASH 年会上提出，确定了 900 毫克 ublituximab 和 800 毫克 umbralisib 的推荐 2 期剂量，以标准的 5 周斜坡给药，最高 400 毫克维奈托克 .4试验的主要目标是评估该方案的安全性，次要目标包括由完全缓解 (CR) 率、无进展生存 (PFS) 和检测不到的微小残留病 (MRD) 定义的临床疗效。1

　　研究中的所有患者都接受了 3 个周期的 U2，然后是标准的维奈托克斜坡上升至 400 mg，持续 9 个总周期。在完成 12 个周期的治疗计划后，患者接受了全面的反应评估。迄今为止，已有 43 名患者入组并可进行安全性评估，39 名患者已完成前 3 个治疗周期且可进行疗效评估。

　　患者的中位年龄为 64 岁(范围，43-83)，大多数为男性(n = 31)。ECOG 体能状态在 5 位患者中为 0，在 36 位中为 1，在 2 位中为 2。先前治疗的中位数为 2(范围，1-6)，并且 33% 的患者对他们的即刻先前治疗无效。总体而言，74% 的患者之前接受过抗 CD20 治疗，70% 之前接受过化学免疫疗法，58% 之前接受过 BTK 抑制剂治疗，5% 之前接受过 PI3K 抑制剂治疗，2% 之前接受过维奈托克。在接受 BTK 抑制剂(n = 25)的患者中，无论是依鲁替尼 (Imbruvica) 还是阿卡替尼 (Calquence)，52% 的患者对治疗无效，8 名受试患者中有 7 名检测到 BTK 或 PLCy 突变。

　　79% 的患者至少有 1 个高危特征，包括 11q 缺失(30%)、17p 缺失(26%)、TP53突变(18%)、NOTCH1突变(27%)或SF3B1突变(15%) );74% 的患者是IGHV 未突变的。

　　至少 20% 的患者发生任何级别的全因不良反应 (AE) 包括输液反应 (60%)、贫血 (56%)、血小板减少 (53%)、中性粒细胞减少 (51%)、肌酸减少 (49%) )、白细胞减少症 (47%)、疲劳 (42%) 和腹泻 (40%)。最常见的 3/4 级 AE 包括中性粒细胞减少 (21%)、白细胞减少 (12%)、输液反应 (7%)、贫血 (5%) 和腹泻 (5%)。

　　特别关注的 3/4 级 AE 包括肺部感染/肺炎 (7%)、结肠炎 (5%)、肿瘤溶解综合征 (TLS;2%) 和皮疹 (2%)。2 名患者 (4%) 需要降低 umbralisib 的剂量;分别有 4 名 (9%) 和 2 名 (4%) 患者停止使用 umbralisib 和维奈托克。未观察到肺炎事件或 3 级 LFT 升高。

　　“三个周期的 U2 诱导似乎可有效降低肿瘤溶解风险。分别有 6 名和 21 名患者具有高和中 TLS 风险，大多数在诱导后降级为低 TLS 风险。这代表在 3 个 U2 周期后肿瘤溶解风险相对降低了 81%，”巴尔说。在 U2 的 3 个周期后，在 venetoclax 加速期间没有患者出现临床或实验室 TLS。

　　U2 诱导 3 个周期后的客观缓解率 (ORR) 为 77%，完全由部分缓解 (PR) 组成，其中 23% 的患者病情稳定。接受 7 个治疗周期的患者(n = 31)的 ORR 为 100%，所有患者均达到 PR。在完成所有 12 个周期的患者(n = 27)中，ORR 为 100%，41% 的患者达到 CR，59% 的患者达到 PR。

　　在第 3 个周期时，BTK 难治性人群的 ORR 为 64%，接受过 BTK 抑制剂治疗的人群的 ORR 为 74%。

　　总体而言，96% 的患者在外周血中检测不到 MRD (<0.01%)，在骨髓中为 77%。中间MRD(0.01%-1.0%)的相应比率分别为4%和23%。

　　中位 PFS 为 15.6 个月(范围，1.3-30.8)。一名患者在外周血和骨髓中达到检测不到的 MRD 后 10 个月出现进展并停止治疗。

　　总之，在推荐的 2 期剂量下，U2 方案与维奈托克组合具有良好的耐受性。只有 3 名患者 (7%) 在完成最后一个周期之前停止了三联疗法。基于这种功效，正在探索 Richter 转化和套细胞淋巴瘤的扩展队列。一项单独的 2 期研究 ULTRA-V (NCT03801525) 将进一步探索该方案，包括在初治和复发/难治性 CLL 患者中。

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