4 项临床试验的汇总分析表明阿卡替尼在 CLL 中的心脏风险较低

　　根据 ASH 年会期间提交的 4 项临床试验的汇总分析数据，接受单药阿卡布替尼 (Calquence) 治疗的慢性淋巴细胞白血病 (CLL) 患者的心脏毒性发生率较低，导致治疗中断。博览会。1

　　结果显示，在接受第二代 BTK 抑制剂单药治疗的 762 名 CLL 患者中，有 17%(n = 129)在中位随访 25.9 个月时出现任何级别的心脏毒性，导致治疗中断7 名患者 (0.9%)。值得注意的是，91% 的心脏 AE 患者在接受阿卡替尼治疗前有 1 个或多个预先存在的危险因素。有或没有心脏 AE 的患者最常见的心血管危险因素包括高血压(分别为 67% 和 68%)、高脂血症(29% 对 36%)和心律失常(22% 对 17%)。

　　5% (n = 37) 的患者经历了 3 级或更高级别的心脏事件。在这些患者中，49% (n = 18) 在数据截止时继续接受阿卡替尼。37 名患者中有 16% (n = 6) 因急性心肌梗死 (n = 2)、充血性心力衰竭 (n = 2)、心力衰竭 (n = 1) 和心脏压塞 (n = 1) 而停止治疗。4 名患者因其他毒性而停药，5 名患者因疾病进展，3 名患者因死亡而停药，1 名患者因其他原因停药。

　　此外，在 51 起 3 级或更高级别的心脏事件中，31% 导致剂量延迟 (n = 16)，12% (n = 6) 导致阿卡替尼停药。其中 37 起事件为 3 级，12 起为 4 级，2 起为 5 级。这些心脏 AE 中有 71% (n = 36) 是通过使用伴随药物控制的，84% (n = 43)其中解决了。在使用阿卡布替尼的前 6 个月内，共有 25% 的患者经历了 3 级或更高级别的心脏 AE。

　　“在这项分析中，17% 接受阿卡替尼单药治疗的 CLL 患者发生心脏事件，很少导致停药。[大多数] 心脏 AE 患者有预先存在的危险因素，”医学博士 Jennifer R. Brown， Dana-Farber 癌症研究所 CLL 中心主任、哈佛医学院医学教授博士在会议期间的数据介绍中说。与 CLL。”

　　汇总分析中包含的数据来自 4 项研究2-5，其中 CLL 患者接受了 1 个或多个剂量的阿卡替尼单药治疗(n = 762)：

　　阿卡布替尼治疗 CLL 患者的 1/2 期研究 (NCT02029443)

　　ELEVATE-TN 研究 (NCT02475681)，阿卡替尼联合或不联合 obinutuzumab (Gazyva) 对比 obinutuzumab 联合苯丁酸氮芥治疗初治 CLL

　　阿卡替尼与 idelalisib (Zydelig) 加利妥昔单抗 (Rituxan) 或苯达莫司汀加利妥昔单抗治疗复发/难治性 CLL 的ASCEND 研究(NCT02970318)

　　阿卡替尼治疗初治复发/难治性 CLL17p缺失 (del)患者的 2 期研究 NCT02337829

　　在这些试验中，a阿卡替尼的每日总剂量为 100 mg 至 400 mg。78 名患者每天两次服用 100 毫克阿卡替尼，而 14% 的患者开始服用另一种剂量，后来改用 100 毫克每天两次的剂量。用阿卡布替尼治疗一直持续到疾病进展或死亡。

　　心血管毒性与第一代 BTK 抑制剂依鲁替尼有关，可能是因为脱靶激酶抑制。6对 562 名淋巴恶性肿瘤患者的分析数据表明，接受依鲁替尼治疗的患者在中位随访 30 个月时高血压 (78%) 和房颤 (13%) 的发生率增加。7研究人员推测，与依鲁替尼相比，阿卡替尼在体外对 BTK 具有更高的选择性，因此该药物可能具有更有利的毒性特征。8

　　为了进一步研究这一点，研究人员着手更多地了解在临床试验中接受该药物作为单一疗法的患者使用阿卡替尼 的心血管毒性。具体而言，他们评估了该患者群体中心脏事件的发生率、严重性和严重性，以及这些毒性与药物之间的关联。

　　此外，他们研究了心脏事件的发生时间和事件持续时间、事件管理和 3 级及更高级别毒性的解决，以及这些事件在治疗的前 6 个月内的发生率。还检查了高血压 AE 的发生率和发生时间，以及心血管和高血压危险因素。

　　评估的所有患者的中位年龄为 67.0 岁，而心脏事件患者亚组的中位年龄为 69.0 岁。在两组中，大多数参与者都是男性，分别为 67 岁和 64 岁。此外，分别有 93% 和 95% 的患者的 ECOG 体能状态为 1 或更低。在两组中，患者接受的先前治疗方案的中位数为 1。所有患者中有 46% 未接受过治疗，而 54% 患有复发/难治性疾病;在心脏事件亚组中，这些比率分别为 45% 和 55%。

　　纳入分析的所有患者的中位随访时间为 25.9 个月(范围，0.0-58.5)，在数据截止时，72% 的患者仍在接受治疗。27% (n = 208) 的患者停止了 阿卡替尼治疗，主要是因为疾病进展 (11%) 或毒性 (9%)。

　　其他结果显示，心脏事件发生的中位时间为 10.1 个月(范围，0.1-49.7)，中位事件持续时间为 0.2 个月(范围，0-24.6)。此外，房颤/扑动发作的中位时间为 17.1 个月(范围，0.3-42.1)，持续时间中位数为 0.1 个月(范围，0-12.4)。发生高血压事件的中位时间为 6.5 个月(范围，0.1-44.2)，持续中位持续时间为 1.0 个月(范围，0-36.8)。在治疗期间经历心房颤动/扑动的 38 名患者中，18% (n = 7) 有心律失常或心房颤动/扑动的既往病史。在服用阿卡布替尼期间出现高血压事件的 67 名患者中，69% (n = 46) 有既往高血压，27% (n = 18) 有危险因素。

　　“在研究中，随着时间的推移，心脏发病率通常是恒定的，”布朗指出。

　　在接受阿卡布替尼治疗的患者中发生的最常见的任何级别心脏 AE 包括房颤(4%;n = 32;事件，44)、心悸(3%;n = 23;事件，27)和心动过速( 2%;n = 17;事件，8)。最常见的 3 级或更高级别的心脏 AE 是心房颤动(1%;n = 10;事件，11)、急性心肌梗死(0.7%;n = 5;事件，6)和心力衰竭(0.4%;n = 3;事件，3)。没有报告 3 级或更高级别的心悸或心动过速。

　　在 3 期随机 ACE-CL-006 试验 (NCT02477696) 中，阿卡替尼与依鲁替尼在 CLL 和 del(17p) 或 del(11q) 患者中的安全性进行比较。

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