劳拉替尼数据强调了在 ALK+ NSCLC 中优于克唑替尼的益处

　　与克唑替尼 (Xalkori) 相比，在未经治疗的晚期ALK阳性患者中，劳拉替尼 (Lorbrena) 已被发现可显着延长无进展生存期 (PFS)，引起更高的总体和颅内反应，并改善生活质量 (QoL)根据发表在《新英格兰医学杂志》上的3 期 CROWN 试验 (NCT03052608) 的数据，非小细胞肺癌 (NSCLC)。1

　　预先计划的中期分析结果显示，与克唑替尼的 9.3 个月(95% CI，7.6-11.1)相比，劳拉替尼的每个盲法独立中央审查 (BICR) 的中位 PFS 不可估计(NE，95% CI，NE-NE);这意味着疾病进展或死亡的风险降低了 72%(风险比 [HR]，0.28;95% CI，0.19-0.41;片面P<.001)。

　　“近十年来，我们一直致力于通过开发创新药物来改变 NSCLC 的治疗方法，例如 [lorlatinib]，这是一种第三代 ALK 抑制剂，专门用于抑制导致对当前药物产生耐药性的最常见的肿瘤突变，并解决脑转移，”辉瑞全球产品开发部肿瘤学首席开发官 Chris Boshoff 医学博士、博士在一份新闻稿中表示。2

　　“在 CROWN 试验中看到的延长的 PFS 和颅内反应突出了 [lorlatinib] 在显着改善先前未经治疗的ALK阳性晚期 NSCLC 患者预后方面的潜在作用，我们很高兴这些数据将作为 FDA 的 REAL 的一部分进行审查-Time Oncology Review 试点项目，” Boshoff 补充道。

　　关于次要终点，尽管意向治疗 (ITT) 人群中共有 51 名患者死亡，但在分析时总生存 (OS) 数据并不成熟;劳拉替尼组 23 名患者死亡，克唑替尼组 28 名患者死亡。死亡 HR 为 0.72(95% CI，0.41-1.25)，两组之间的 OS 差异不显着。

　　此外，劳拉替尼的确认客观缓解率 (ORR) 为 76%(95% CI，68-83)，而克唑替尼为 58%(95% CI，49-66)。此外，发现劳拉替尼与克唑替尼相比具有更高的颅内活性。具体而言，劳拉替尼组 96% (95% CI, 91-98) 的患者在 12 个月时没有中枢神经系统 (CNS) 进展，而克唑替尼组为 60% (95% CI, 49-69)。 HR，0.07;95% CI，0.03-0.17)。

　　在 30 名脑转移患者中，劳拉替尼的颅内 ORR 为 82%(n = 14;95% CI，57-96)，而克唑替尼仅为 23%(n = 3;95% CI，5-54)。劳拉替尼和克唑替尼组的颅内完全缓解率分别为 71% 和 8%。

　　在全球随机3 期 CROWN 试验中，研究人员在总共 296 名晚期ALK阳性患者中比较了劳拉替尼和克唑替尼的安全性和有效性。既往未接受过转移性疾病全身治疗的非小细胞肺癌。

　　为了符合入选条件，患者必须具有通过 Ventana ALK (D5F3) CDx 免疫组织化学测定确定的ALK阳性的组织学或细胞学确认的局部晚期或转移性 NSCLC。允许无症状治疗或未治疗的 CNS 转移患者纳入研究。患者必须至少有 1 个颅外可测量的靶病灶;ECOG 表现状态从 0 到 2;和可接受的骨髓、胰腺、肾和肝功能。

　　在试验中，患者按 1:1 随机分组，在 28 天的治疗周期中接受 100 毫克每日剂量的口服劳拉替尼或 250 毫克每日两次口服克唑替尼。参与者根据脑转移(是或否)和种族(亚洲或非亚洲)进行分层。不允许治疗臂之间的交叉。治疗一直持续到疾病进展、撤回同意或无法耐受的毒性。根据研究者的判断，允许患者在疾病进展后继续治疗。

　　该试验的主要终点是 PFS，而关键的次要终点包括每个研究者评估的 PFS、OS、ORR、客观颅内反应和安全性。

　　中期分析计划在 177 例预期的疾病进展或死亡事件中的约 75% 报告后进行。在 ITT 人群中评估了疗效终点，这包括所有接受随机分组的患者。

　　2017 年 5 月至 2019 年 2 月期间，共有 296 名患者在 23 个国家/地区的 104 个中心参加了试验;149 人随机接受劳拉替尼治疗，147 人接受克唑替尼治疗。加入克唑替尼组的五名患者未接受治疗，但被纳入 ITT 人群。

　　据报道，两个治疗组之间的基线特征得到了很好的平衡。洛拉替尼组 26% 的患者 (n = 38) 在基线时有 CNS 转移，而克唑替尼组中则为 27% (n = 40)。在数据截止时，劳拉替尼组和克唑替尼组分别有 103 名患者和 31 名患者仍在接受治疗。研究组 PFS 的中位随访时间为 18.3 个月，而对照组为 14.8 个月。

　　在构成 ITT 人群的 296 名患者中，127 名患者疾病进展或在数据截止时死亡;这些患者中有 28% 在劳拉替尼组 (n = 41/149) 和 59% 在克唑替尼组 (n = 86/147)。

　　值得注意的是，在 PFS 方面，HR 在分析的所有预先指定的患者亚组中更倾向于劳拉替尼而不是克唑替尼。此外，根据研究者的评估，与克唑替尼相比，接受劳拉替尼治疗的患者在 12 个月时无进展的比例更高;这些比率分别为 80% 和 35%(HR，0.21;95% CI，0.14-0.31)。

　　此外，在反应方面，劳拉替尼组 70% 的患者与克唑替尼组 27% 的患者对治疗的反应持续至少 12 个月，每个 BICR。通过研究者评估观察到类似的反应。

　　在基线时有 CNS 转移的 78 名患者中，据报告，劳拉替尼与克唑替尼相比，根据 BICR 获得确认的客观颅内反应的患者百分比显着更高，分别为 66% 和 20%。此外，劳拉替尼组 61% 的患者出现完全颅内反应，而克唑替尼组仅为 15%。值得注意的是，接受劳拉替尼治疗的患者中有 72% 出现了持续至少 12 个月的颅内反应，而接受克唑替尼治疗的患者中只有 0%。

　　其他结果显示，与克唑替尼相比，劳拉替尼作为首个事件的 CNS 进展的累积发生率显着降低。12 个月时，研究组和对照组中首次事件中 CNS 进展的累积发生率分别为 3% 和 33%(HR，0.06;95% CI，0.02-0.18)。

　　在 296 名患者中，291 名接受了任一药物的治疗。76% 的劳拉替尼组患者和 35% 的克唑替尼组患者继续接受治疗至少 12 个月。此外，在数据截止时，研究组中 69% 的患者与对照组中 22% 的患者仍在接受治疗。

　　关于安全性，劳拉替尼与克唑替尼相比，更常见的任何级别的毒性是高胆固醇血症(分别为 70% 对 4%)、高甘油三酯血症(64% 对 6%)、水肿(55% 对 39%)、体重增加(38% 对 13%)、周围神经病变(34% 对 15%)、认知影响(21% 对 6%)、贫血(19% 对 8%)、高血压(18% 对 2%)、情绪影响(16 % vs 5%)和高脂血症(11% vs 0%)。劳拉替尼所经历的变化和认知和情绪的严重程度大多为 1 级，并且发现在剂量中断时是可逆的。

　　接受劳拉替尼治疗的患者中有 72% 出现了严重程度为 3 或 4 级的不良反应 (AE)，而接受克唑替尼治疗的患者中这一比例为 56%。研究组最常报告的毒性包括甘油三酯升高 (20%)、体重增加 (17%)、胆固醇水平升高 (16%) 和高血压 (10%)。在克唑替尼组中，大多数这些影响是实验室异常。

　　劳拉替尼组 34% 的患者与克唑替尼组 27% 的患者出现严重 AE。试验中的 14 名患者经历了导致死亡的毒性;7 名患者在劳拉替尼组，7 名患者在克唑替尼组。

　　此外，实验组中 49% 的患者需要中断剂量，而对照组中则为 21%;这些患者中分别有 21% 和 15% 需要减少剂量。接受劳拉替尼治疗的患者中有 7% 出现了导致治疗中断的毒性反应，而接受克唑替尼治疗的患者中这一比例为 9%。

　　一项对患者报告结果的分析显示，与接受克唑替尼的患者相比，接受劳拉替尼治疗的患者总体 QoL 从基线的总体改善要大得多，估计平均差异为 4.65(95% CI，1.14-8.16);然而，这种差异并没有得出临床意义。早在治疗的第 2 周期就报告了这些改善，并且发现它们在研究组中随着时间的推移得以保持。

　　“生物标志物驱动的药物改善了ALK阳性 NSLC 患者的预后，但仍需要创新疗法来延缓疾病进展，”Peter MacCallum 癌症中心肿瘤内科的医学博士 Benjamin Solomon 在新闻稿中表示.“CROWN 试验的结果表明 [lorlatinib] 有可能成为改变实践的一线选择，我们感谢参与该试验的许多人和他们的家人。”

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