卡博替尼加纳武单抗/伊匹木单抗在中、低风险 RCC 中的探索

　　由 TKI 卡博替尼 (Cabometyx) 加 PD-1 抑制剂纳武单抗 (Opdivo) 和 CTLA-4 抑制剂易普利姆玛 (Yervoy) 组成的新型组合正在探索治疗初治患者的国际转移性 RCC 数据库联盟 (IMDC) 中间或根据 SITC 年会期间公布的海报，3 期 COSMIC-313 试验 (NCT03937219) 中的晚期或转移性肾细胞癌 (RCC) 风险低。1

　　“临床前和临床研究表明，卡博替尼可能具有免疫调节活性，并可能促进免疫允许的肿瘤环境，从而增强对免疫检查点抑制剂的反应，”第一作者、Lank 泌尿生殖肿瘤中心主任、医学博士 Toni Choueiri肾癌中心的负责人、丹娜—法伯癌症研究所的高级医师和同事在海报中写道。

　　使用 TKI 和免疫检查点抑制剂进行治疗已成为晚期疾病患者的护理标准。TKI cabozantinib 被开发用于阻止在肿瘤进展、血管生成、转移和免疫调节中起作用的酪氨酸激酶，包括 MET、VEGFR 和 TAM 激酶。

　　2017 年 12 月，基于 CABOSUN 试验 (NCT01835158) 中无进展生存期 (PFS) 与舒尼替尼 (Sutent) 的显着改善，卡博替尼被 FDA 批准用于未经治疗的晚期 RCC 患者。2根据试验数据，该药物还于 2018 年 5 月在欧洲获得了监管批准，用于先前未经治疗的中危或低危晚期患者。具体而言，在该人群中，与舒尼替尼相比，发现 TKI 可将进展或死亡风险降低 52%;中位 PFS 分别为 8.6 个月和 5.3 个月(HR，0.48;95% CI，0.31-0.74;P= .0008)。3

　　抗 PD-1 单克隆抗体纳武单抗被批准用作先前接受过抗血管生成治疗的晚期疾病患者的单一疗法;4根据第 3 阶段 CheckMate-214 试验的数据，它还被批准与抗 CTLA-4 单克隆抗体 ipilimumab 联合用于初治晚期中危或低危 RCC 患者。5在这里，与舒尼替尼相比，纳武单抗加易普利姆玛将转移性疾病患者的死亡风险降低了 32%。中危和低危 RCC 患者的风险降低了 37%。

　　早期临床试验结果表明，卡博替尼与免疫检查点抑制剂如纳武单抗(Opdivo)和阿特珠单抗(Tecentriq)的组合是安全的，具有临床活性。6,7值得注意的是，3 期 CheckMate-9ER 试验的数据表明，与舒尼替尼相比，卡博替尼和纳武单抗的一线组合可显着改善 PFS、总生存期 (OS) 和客观缓解率 (ORR)。高级 RCC。8此后，FDA 授予了该组合的补充生物制剂许可申请和补充新药申请的优先审评资格。

　　现在，在全球随机、双盲、安慰剂对照的 3 期 COSMIC-313 试验中，研究人员正在约 676 名初治患者中检查卡博替尼联合纳武单抗加伊匹单抗与纳武单抗/伊匹单抗的安全性和有效性中危或低危转移性或晚期 RCC。

　　要符合入选条件，患者需要年满 18 岁，患有具有透明细胞成分的晚期 RCC，根据 IMDC 具有中等或低风险，并且具有通过 RECIST v1.1 标准可测量的疾病。患者还必须有可供分析的存档或新鲜肿瘤组织、70% 或更高的 Karnofsky 体能状态以及可接受的器官和骨髓功能。

　　如果之前接受过晚期疾病的全身治疗，4周内或2周内接受过骨转移的放射治疗，或自身免疫性疾病等不受控制的重大疾病，则排除在外。除非得到充分治疗，否则不允许患有脑转移或颅骨硬膜外病变的患者。此外，除低剂量阿司匹林外，未同时接受口服抗凝剂的患者。允许使用低剂量低分子量肝素抗凝，但不允许使用皮质类固醇。

　　在试验中，患者以 1:1 的方式随机分组。研究组的患者将接受每天一次 40 mg 的口服卡博替尼，每 3 周一次静脉注射 (IV) nivolumab，共 4 个周期，以及每 3 周以 1 mg/kg 静脉注射 (IV) ipilimumab，共 4 个周期;然后是每天一次 40 毫克的口服卡博替尼和每 4 周一次 480 毫克的静脉注射纳武单抗。对照组中的患者将接受与研究组相同剂量和时间表的安慰剂加纳武单抗/易普利姆玛。

　　研究人员将在试验的第 10 周进行一次肿瘤评估，然后在前 50 周内每 8 周进行一次，之后每 12 周进行一次。治疗将持续到失去临床益处或出现不可接受的毒性。但是，nivolumab 最多可使用 2 年。此外，如果根据研究者的评估存在临床获益，患者可能会在疾病进展后接受治疗。

　　该试验的主要终点是盲法独立放射学委员会 (BIRC) 根据 RECIST v1.1 标准的 PFS，而次要终点是 OS。本试验中要评估的其他终点包括研究者评估的符合 RECIST v1.1 标准的 PFS;根据 RECIST v1.1 标准、BIRC 和研究者的 ORR 和反应持续时间;根据 PD-L1 状态，按照 BIRC 的 RECIST v1.1 标准的 PFS 和 ORR;安全;卡博替尼的药代动力学和药代动力学。此外，还将检查 nivolumab 和 ipilimumab 的免疫原性，以及生物标志物和临床结果的相关性。与健康相关的生活质量 (HRQoL) 和医疗资源利用是试验的另一个终点。

　　评估

　　研究人员将通过使用 RECIST v1.1 标准评估患者的放射学反应和疾病进展。胸部、腹部和骨盆的 CT 或胸部 CT 和腹部和骨盆的 MRI 将在基线、试验的第 10 周完成，然后每 8 周到第 50 周完成;此后每 12 周进行一次，直到放射学疾病进展。

　　将通过毒性发生率、性能状态、生命体征、心电图和标准实验室测试来检查组合的安全性。研究人员将评估不良反应，并根据美国国家癌症研究所不良事件通用术语标准 v5.0 对严重程度进行分级。

　　此外，在第 1 周(W1D1)、W4D1、W7D1、W10D1、W14D1 和 W26D1，研究人员将从患者身上采集血样进行药代动力学和免疫原性评估;这也将在研究治疗停止后 30 天和 100 天进行。具体而言，将分析这些样本以了解更多关于卡博替尼血浆浓度和纳武单抗和易普利姆玛抗体的信息。还将测量纳武单抗/易普利姆玛的血清浓度。

　　还将在基线时从患者中收集肿瘤样本。可选的肿瘤活检可能会在第一次治疗后的 6 周内收集。在这里，研究人员将研究潜在的生物标志物和 PD-L1 肿瘤表达。

　　最后，使用 EuroQoL Health 问卷工具 EQ-5D-5L，研究人员将在基线和随机化后每 3 周进行 HRQoL 评估;这将持续到第 10 周。然后，此后每 4 周进行一次，直到最后一次肿瘤评估的日期。

　　“COSMIC-313 研究在北美、欧洲、亚太地区和南美开放，”海报作者总结道。

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