卡博替尼/派姆单抗试验有望提高晚期黑色素瘤的疗效和安全性

　　根据2020 年的虚拟演示，为了在不牺牲耐受性的情况下进一步改善结果，一项 1b/2 期研究 (NCT03957551) 正在评估卡博替尼 (Cabometyx) 与派姆单抗 (Keytruda) 联合治疗晚期黑色素瘤患者海丰年会。

　　“我们假设卡博替尼和派姆单抗联合治疗将提高反应率，而不会产生显着的方案限制毒性，”研究作者、爱荷华大学医院和诊所内科住院医师 Jayanshu Jain 在海报中说在虚拟会议期间展示数据。

　　不可切除或转移的黑色素瘤的 5 年生存率估计为 17%。Jain 解释说，随着免疫疗法和 BRAF/MEK 抑制剂组合的出现，生存结果得到了延长，反应率从 35% 到 40% 不等。尽管 nivolumab (Opdivo) 和 ipilimumab (Yervoy) 的组合适用于黑色素瘤患者，并且已知可改善生存结果，但 55% 至 60% 的患者将出现 3/4 级不良反应。2,3

　　2014 年 9 月，FDA 批准 pembrolizumab 用于治疗晚期或不可切除黑色素瘤患者，使其成为第一个在美国获得批准的 PD-1 抑制剂。卡博替尼是一种 c-MET/VEGFR2/AXL TKI，被批准用于实体恶性肿瘤，如肾细胞癌、肝细胞癌和甲状腺髓样癌。Jain 指出，c-MET 激活促进了 PD-L1 的表达。

　　研究人员假设，由于卡博替尼和 PD-1 抑制剂纳武单抗的组合已被证明可以提高 RCC 的总生存率 (OS) 和客观缓解率 (ORR)，因此该方案可能值得在黑色素瘤中进行探索;Jain 表示，这也可以作为一种对患者更安全的方法。

　　在采用 3+3 设计的试验的 1b 期部分中，卡博替尼的起始剂量为 40 毫克;根据毒性，这可以减少到 20 毫克或增加到 60 毫克。在本研究部分，研究人员将确定卡博替尼的推荐 2 期剂量，次要终点是安全性和初步活性。

　　在该试验的开放标签、非随机、2 期部分，将招募 14 名患者。如果观察到 5 个以上的反应，该研究将增加 30 名患者，总共 44 名患者。Jain 解释说，需要 44 名患者才能确保 0.05 的 alpha 达到 80% 的功率。如果报告了 5 个或更少的响应，则研究将终止。

　　在试验的这一部分中，研究人员将评估已确定的卡博替尼和派姆单抗剂量作为主要终点的主要疗效;次要终点包括反应时间、疾病控制率、无进展生存期和 OS。作为探索性终点，还将研究肿瘤生物标志物的变化。

　　“我们预计这种组合将使整体响应率从 35% 提高到 55%，”Jain 解释说。

　　要符合入选条件，患者必须年满 18 岁，患有 IIIC 期或 IV 期黑色素瘤，至少有 1 个可测量的病变，ECOG 体能状态为 0 至 2，未接受过除晚期疾病以外的晚期疾病治疗BRAF/MEK 抑制剂。如果最后一剂在经历转移性复发之前给药，则允许先前的辅助治疗。

　　患有眼部和粘膜黑色素瘤、有活动性中枢神经系统转移或癌性脑膜炎、或曾因任何适应症接受过卡博替尼治疗、或曾在晚期黑色素瘤中接受过 PD-1/PD-L1/PD-L2 的患者不能参加本研究。

　　此外，患者不能在开始研究后的 4 周内进行大手术;患有需要免疫抑制、活动性感染、HIV、乙型肝炎或丙型肝炎的自身免疫性疾病;除了乙酰水杨酸和低分子量肝素外，还使用口服抗凝剂和血小板抑制剂进行抗凝。

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