奥西替尼（AZD9291 ）在 EGFR 抑制剂耐药的非小细胞肺癌中起到的作用

       在大约 30% 到 40% 的亚洲患者非小细胞肺癌 (NSCLC) 和 10% 的白人患者非小细胞肺癌 (NSCLC) 中检测到编码表皮生长因子受体 ( EGFR )基因的体细胞突变。EGFR突变导致 EGFR 信号的组成型激活和体外和体内的致癌转化。具有EGFR突变的癌症（EGFR突变的癌症）依赖于 EGFR 信号的生长和存活，并且通常对 EGFR 酪氨酸激酶抑制剂的治疗敏感。在晚期EGFR-突变的 NSCLC，使用 EGFR 酪氨酸激酶抑制剂（例如，吉非替尼、厄洛替尼和阿法替尼）治疗与 56% 至 74% 的缓解率和 10 至 14 个月的中位无进展生存期相关；这两种结果都优于铂类化疗。

       尽管对 EGFR 酪氨酸激酶抑制剂有初步反应，但大多数患者会在治疗开始后 1 至 2 年内出现疾病进展（获得性耐药）。在大约 60% 的患者中，获得性耐药的机制是产生额外的EGFR突变EGFR T790M。这种突变导致对 ATP 的亲和力增强，从而降低了 ATP 竞争性可逆 EGFR 酪氨酸激酶抑制剂（包括吉非替尼和厄洛替尼）与 EGFR 酪氨酸激酶结构域结合的能力。克服这种耐药机制的一种策略是使用不可逆的 EGFR 抑制剂。尽管不可逆 EGFR 抑制剂阿法替尼和达克替尼已在临床前模型中显示有效，但它们与既往接受过非小细胞肺癌治疗的非小细胞肺癌患者的反应率不到 10% 和无进展生存期不到 4 个月相关。吉非替尼或厄洛替尼，可能是由于阿法替尼或达克替尼无法在临床可达到的剂量下抑制EGFR T790M。^14-17此外，这些药物对野生型 EGFR 的有效抑制与皮肤和胃肠道毒性作用有关。EGFR 酪氨酸激酶抑制剂失败后的治疗选择因此受到限制，包括细胞毒性化疗或支持治疗。

       AZD9291（阿斯利康）是一种口服、强效、不可逆的 EGFR 酪氨酸激酶抑制剂，对 EGFR 酪氨酸激酶抑制剂致敏突变和 T790M 耐药突变具有选择性。与之前的 EGFR 抑制剂相比，AZD9291 对野生型 EGFR 的体外活性显着降低。在涉及EGFR突变 NSCLC基因工程小鼠模型的研究中，AZD9291 在EGFR L858R 肿瘤中具有与阿法替尼相似的抗肿瘤活性，但 AZD9291 在EGFR 中比阿法替尼更有效具有并发 T790M 突变的 L858R 肿瘤。这表明 AZD9291 可能对EGFR突变的 NSCLC患者有效，在这些患者中，T790M 介导的对 EGFR 抑制剂产生耐药性。我们进行了一项 1 期研究，以确定 AZD9291 在对EGFR 酪氨酸激酶抑制剂治疗产生耐药性的晚期EGFR突变 NSCLC患者中的安全性和有效性。

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