CALR 突变蛋白挽救了与 CAMT 相关的 MPL p.R464G 变体对艾曲波帕的反应

•   由于向细胞表面的缺陷运输，新型 MPL ^R464G变体诱导 CAMT

• CALR 突变体使 MPL ^R464G对艾曲波帕有反应

  

       先天性巨核细胞血小板减少症 (CAMT) 是一种严重的遗传性血小板减少症，这是由于影响血小板生成素 (TPO) 受体 MPL 的功能丧失突变所致。
       在这里，我们报告了一个新的纯合 MPL 变体，负责一个近亲家族中的 CAMT。提案人和她的姐姐出现了与轻度贫血相关的严重血小板减少症。NGS 显示存在纯合MPL ^R464G突变，导致血小板中受体的细胞表面表达较弱。在细胞系中，我们观察到 MPL ^R464G成熟的缺陷与其在内质网中的保留有关。MPL ^R464G的低细胞表面表达通过 TPO 刺激诱导非常有限的信号传导，导致细胞存活和增殖减少。
      骨髓增殖性肿瘤相关钙网蛋白突变体的过度表达不能挽救 MPL ^R464G向细胞表面的运输，也不能诱导组成型信号传导。然而，它出人意料地恢复了对艾曲波帕（ELT）的正常反应，而不是对 TPO 的反应。纯化的重组钙网蛋白突变蛋白仅部分模拟了这种效果。最后，内源性钙网蛋白突变体能够恢复携带 MPL ^R464G的患者 CD34 ⁺细胞响应 ELT的巨核细胞分化。

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