新批准的靶向疗法索托拉西可延长 KRAS G12C 突变肺癌的生存期

       CodeBreaK 100 研究的 II 期队列结果显示，KRAS G12C 抑制剂 索托拉西治疗在先前接受治疗的 KRAS G12C 突变非小细胞肺癌 (NSCLC) 患者中实现了 37.1% 的客观缓解率和 12.5 个月的中位总生存期)，根据德克萨斯大学 MD 安德森癌症中心的研究人员的说法。该研究结果于今天在 2021 年美国临床肿瘤学会 (ASCO) 年会上公布，并发表在新英格兰医学杂志上。

        试验结果表明，在大量预先治疗的患者群体中，靶向治疗是安全且可耐受的。报告的发现使索托拉西成为第一个在注册 II 期临床试验中证明总生存获益的 KRAS G12C 抑制剂。

       根据先前报告的 CodeBreaK 100 试验结果，Sotorasib 于 2021 年 5 月 28 日获得美国食品和药物管理局的批准。这是第一个获得监管部门批准的直接 KRAS 抑制剂。

   “30 多年来，KRAS 一直是一个难以捉摸的治疗靶点，被认为是‘不可成药的’。该试验提供了令人信服的证据，表明可以成功且选择性地靶向突变 KRAS，从而在不影响生活质量的情况下显着延长生存期，”主要作者、胸科/头颈医学助理教授 Ferdinandos Skoulidis 博士说。肿瘤学。“这些结果，连同索托拉西的监管批准，代表了 KRAS G12C 突变肺癌患者的一个重要里程碑，他们现在拥有批准的靶向治疗选择。”

     KRAS 是 NSCLC 中最常见的致癌驱动因素，发现在 25-30% 的患者中发生突变。Sotorasib (AMG 510) 是一种不可逆的选择性小分子抑制剂，其靶向称为 KRAS G12C 的特定类型的突变 KRAS 蛋白，在所有肺腺癌中发现约 13%。

     研究显示快速、持久的临床益处和可容忍的副作用

     这项单臂、多中心试验招募了 126 名局部晚期或转移性 KRAS G12C 突变的 NSCLC 患者，这些患者在接受免疫检查点抑制剂和/或铂类化疗后出现进展。Sotorasib 是一种每日一次的口服药物。主要终点是客观反应，由独立的中央审查评估。

     该研究发现 46 名患者 (37.1%) 出现客观反应，包括 4 名完全反应 (3.2%) 和 42 名部分反应 (33.9%)。100 名患者（80.6%）疾病得到控制，肿瘤缩小或保持稳定。该位总生存期12.5个月，中位缓解持续时间为11.1个月，中位无进展生存期为6.8个月。

     毒性是可控的，主要是低级别的，只有 9 名患者 (7.1%) 由于治疗相关的不良事件而停止治疗。在发生治疗相关不良事件的 88 名患者 (69.8%) 中，25 名 (19.8%) 为 3 级事件，1 名 (0.8%) 为 4 级事件。

      研究参与者的中位年龄为 63.5 岁，男女比例平均 (50%)。大多数患者 (81.7%) 是白人，其次是亚洲人 (15.1%)、黑人 (1.6%) 和其他种族 (1.6%)。患者接受了多达三种先前的治疗，96.8% 的患者患有转移性疾病。共有 81% 的患者以前接受过铂类化疗和免疫检查点抑制剂。

 “在十分之八的患者中，肿瘤缩小或保持稳定，这些患者的症状经常有所改善，”Skoulidis 说。“他们能够过上更长寿、更积极的生活，因为这种靶向治疗与任何会对患者生活质量产生不利影响的主要毒性无关。”

     Sotorasib 有效挑战亚组，更多研究正在进行中

     该研究还分析了分子亚组之间的反应，并在 STK11 共突变患者中发现了特别令人鼓舞的结果，而 KEAP1 中没有并发突变。该组中 50% 的客观缓解率和 11 个月的中位无进展生存期值得注意，因为 STK11 突变的肿瘤往往对标准护理疗法（包括免疫疗法和化学疗法）反应不佳。

     研究人员也发现了其他分子亚组对索托拉西的反应。该药物在具有广泛基线特征的患者中显示出广泛且一致的活性，这些特征与年龄、以前的治疗方法和其他人口统计数据相关。

 “这些研究结果正在改变实践，但我们的工作还没有完成，”Skoulidis 说。“正在进行广泛的努力，以了解对 sotorasib 反应的决定因素，并表征所有可能的耐药机制。这些结果代表了我们在对抗 KRAS 突变肿瘤方面取得的进展的基础一步，并且可能成为更有效的垫脚石联合方案。未来看起来很有希望。”

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