FDA 批准 Lumakras（索托拉西）用于 KRAS G12C 突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌

       美国食品和药物管理局（FDA）已批准Lumakras（索托拉西）用于治疗 KRAS G12C 突变的成年患者局部晚期或转移性非小细胞肺癌 (NSCLC)，由 FDA 批准的测试确定，已接受过至少一种先前的全身治疗。Lumakras 已获得基于总体反应率 (ORR) 和反应持续时间 (DoR) 的加速批准。对该适应症的持续批准可能取决于验证性试验中对临床益处的验证和描述。

       “FDA 批准 Lumakras 对 KRAS G12C 突变的非小细胞肺癌患者来说是一个突破性的时刻，因为现在有针对这种常见但以前难以捉摸的突变的靶向治疗，”执行董事 David M. Reese 说安进研发副总裁。“ 40 多年来，KRAS 一直在挑战癌症研究人员，许多人认为它是“无法成药的”。Lumakras 开发计划是安进的科学家和临床试验研究人员与癌症的一场竞赛，他们现在共同在不到三年的时间内成功地将这种新药交付给患者——从首例患者给药到美国监管机构批准。”

       FDA 对 Lumakras 的批准基于 CodeBreaK 100 中一部分患者的结果，这是迄今为止最大的专门针对 KRAS G12C 突变患者进行的临床试验。该试验在 124 名 KRAS G12C 突变阳性 NSCLC 患者中证明了良好的疗效和耐受性，这些患者在接受免疫治疗和/或化疗后疾病进展。在试验中，每天一次口服 960 mg Lumakras 显示 ORR（肿瘤减少 30% 以上的患者比例）为 36%（95% CI：28-45），81%（95% CI：73） -87) 达到疾病控制的患者（达到完全缓解、部分缓解和病情稳定超过三个月的患者的百分比）。中位 DoR 为 10 个月。最常见的不良反应 (≥ 20%) 是腹泻、肌肉骨骼疼痛、恶心、疲劳、肝毒性和咳嗽。9% 的患者发生了导致永久停用 Lumakras 的不良反应。

    “Sotorasib 代表了肿瘤学的重大进步，改变了 KRAS G12C 突变的非小细胞肺癌患者的治疗模式，”纪念斯隆凯特琳癌症中心首席研究员 Bob T. Li 医学博士、公共卫生硕士、公共卫生硕士说中心。“已经超过一线治疗进展的非小细胞肺癌患者面临着不良的预后，他们可用的治疗选择有限。Sotorasib 为这些患者提供了一个新的选择，它是第一个 KRAS 靶向治疗经过近四年的研究获得批准。”

      NSCLC 约占全球每年 220 万新诊断肺癌的 84%，其中包括美国约 236,000 例新病例2,3 KRAS G12C 是 NSCLC 中最普遍的驱动突变之一，约有 13% 的患者患有非肺癌。具有 KRAS G12C 突变的美国鳞状非小细胞肺癌。

     关于非小细胞肺癌和 KRAS G12C 突变
     肺癌是全球癌症相关死亡的主要原因，它在全球造成的死亡人数超过结肠癌、乳腺癌和前列腺癌的总和。  NSCLC 的总体生存率正在提高，但晚期疾病患者的总生存率仍然很差，而转移性疾病患者的 5 年生存率仅为 7%。⁷

      KRAS G12C 是 NSCLC 中最常见的 KRAS 突变。⁸ 在美国，大约 13% 的非鳞状 NSCLC 患者携带 KRAS G12C 突变。¹ 未满足的医疗需求仍然很高，对于具有 KRAS G12C 突变的 NSCLC 患者的一线治疗未能奏效或已停止工作的治疗选择有限。KRAS G12C 突变 NSCLC 的二线治疗后，目前治疗的结果并不理想，中位无进展生存期约为 4 个月。⁹ 

     关于 Lumakras (sotorasib)
     安进通过开发 KRASG12C 抑制剂 Lumakras 来应对过去 40 年来癌症研究中最严峻的挑战之一。⁶ Lumakras 是第一个进入临床的 KRASG12C 抑制剂，目前正在最大的临床项目中进行研究，探索 11 种组合，遍布五大洲的全球研究人员站点。

      Lumakras 已经证明了具有快速、深入和持久抗癌活性的积极的利益风险特征，用于携带 KRAS G12C 突变的局部晚期和转移性非小细胞肺癌 (NSCLC) 患者，每日一次口服制剂。作为此次加速批准评估的一部分，FDA 要求进行上市后试验，以调查较低剂量是否会产生类似的临床效果。

     Lumakras 还在多种其他实体瘤中进行研究。⁶

      在美国，Lumakras 由 FDA 根据其实时肿瘤学审查 (RTOR) 进行审查，该试点计划旨在探索更有效的审查过程，以确保尽早为患者提供安全有效的治疗方法。安进于 2020 年 12 月在欧盟提交了上市许可申请（MAA），并于 2021 年 4 月在日本（J-NDA）和瑞士提交了新药申请。此外，安进在澳大利亚、巴西、加拿大和英国提交了索托拉西的 MAA 2021 年 1 月参与 FDA 的 Orbis 项目倡议。Sotorasib 在美国和中国获得了突破性治疗指定。

      Lumakras (sotorasib) 美国适应症
     Lumakras 适用于治疗 KRAS G12C 突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌 (NSCLC) 成人患者，由 FDA 批准的测试确定，这些患者已接受过至少一种预先治疗全身治疗。

     该适应症是根据总体反应率（ORR）和反应持续时间（DOR）加速批准的。对该适应症的持续批准可能取决于验证性试验中对临床益处的验证和描述。

     Lumakras (sotorasib) 重要安全信息

     肝毒性

• Lumakras 可引起肝毒性，这可能导致药物性肝损伤和肝炎。
• 在 CodeBreaK 100 中接受 Lumakras 治疗的 357 名患者中，肝毒性发生率为 1.7%（所有级别）和 1.4%（3 级）。总共有 18% 的接受 Lumakras 治疗的患者出现丙氨酸转氨酶 (ALT) 升高/天冬氨酸转氨酶 (AST) 升高；6% 为 3 级，0.6% 为 4 级。除了中断或减少剂量外，5% 的患者还接受了皮质类固醇治疗肝毒性。
• 在开始 Lumakras 之前监测肝功能测试（ALT、AST 和总胆红素），治疗的前 3 个月每 3 周监测一次，然后每月一次或根据临床指征监测，对出现转氨酶和总胆红素的患者进行更频繁的检测。 /或胆红素升高。
• 根据不良反应的严重程度，扣留、减少剂量或永久停用 Lumakras。

    间质性肺病 (ILD)/肺炎

• Lumakras 可导致可能致命的 ILD/肺炎。在 CodeBreaK 100 ILD 接受 Lumakras 治疗的 357 名患者中，0.8% 的患者发生肺炎，所有病例在发病时均为 3 或 4 级，1 例死亡。0.6% 的患者因 ILD/肺炎而停用 Lumakras。
• 监测患者是否出现新的或恶化的提示 ILD/肺炎的肺部症状（例如，呼吸困难、咳嗽、发烧）。对疑似 ILD/肺炎的患者立即停用 Lumakras，如果没有发现 ILD/肺炎的其他潜在原因，则永久停用 Lumakras。

     最常见的不良反应

• 最常见的不良反应 ≥ 20% 是腹泻、肌肉骨骼疼痛、恶心、疲劳、肝毒性和咳嗽。

     药物相互作用

• 建议患者将所有伴随药物告知其医疗保健提供者，包括处方药、非处方药、维生素、饮食和草药产品。
• 告知患者在服用 Lumakras 时避免使用质子泵抑制剂和 H2 受体拮抗剂。
• 如果无法避免与酸减少剂共同给药，请告知患者在局部作用抗酸剂之前 4 小时或之后 10 小时服用 Lumakras。

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